贝伐珠单抗(AVASTIN)

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商品描述 商品描述

厂家:GENENTECH 规格:ONE VIAL

贝伐珠单抗(AVASTIN)

  【说明书

  【药品名称】

  通用名称:贝伐珠单抗注射液 英文名称:Avastin(BevacizumabInjection) 商品名称:安维汀

  成份】

  活性成份:贝伐珠单抗(人源化抗-VEGF单克隆抗体)贝伐珠单抗有100 mg和400 mg两种规格,对应的体积分别为4 ml和16 ml (25 mg/ml),不含防腐剂,以一次性小瓶包装。本品中辅料的组成如下:α,α-双羧海藻糖,磷酸二氢钠一水合物,无水磷酸氢二钠,吐温20和无菌注射用水。

  【适应症】

  转移性结直肠癌 贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

  【用法用量】

  总则贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药,首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好,则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性,那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。转移性结直肠癌(mCRC)贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合m-IFL(改良IFL)化疗方案时,5mg/kg体重,每两周给药一次。特殊剂量说明儿童与青少年:对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。老年人:在老年人中应用时不需要进行剂量调整。肾功能不全:对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。肝功能不全:对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。使用、处理与处置的特别说明不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。不能采用静脉内推注或快速注射(Bolus)。应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗,用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5mg/ml之间。因为产品中不含有防腐剂,所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品,在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。不相容性没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液(5%)稀释时,观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处置,应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件的话,可使用有效的收集系统处置。剂量调整不推荐减少贝伐珠单抗的使用剂量。出现以下情况,停止使用贝伐珠单抗: 胃肠道穿孔(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿),涉及到内脏瘘形成 需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症 严重出血(例如,需要干预治疗) 严重动脉血栓事件 高血压危象或高血压脑病 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS) 肾病综合征 如果出现以下状况,需暂停使用贝伐珠单抗: 择期手术前4周 药物控制不良的严重高血压 中度到重度的蛋白尿需要进一步评估 严重输液反应

  【不良反应】

  临床试验中的不良反应已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验,其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从超过3500多名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。最严重的药物不良反应是: 胃肠道穿孔[参见注意事项] 出血,包括较多见于NSCLC(非小细胞肺癌) 患者的肺出血/咯血[参见注意事项] 动脉血栓栓塞[参见注意事项] 临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者,发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。表1中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时,与治疗相关的药物不良反应。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差≥2%(NCI-CTC3-5级反应) ,或者与对照组相差≥10%(NCI-CTCl-5级反应) 。在这份表格中列出的药物不良反应分别属于下列分类(非常常见(≥10%) 和常见(≥1%-<10%) ) 。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中,按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应(例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征,以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变) ,但是,不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。更多关于某些严重不良反应的信息在接受贝伐珠单抗治疗的患者中,观察到下列采用NCI-CTC毒性评价标准(常见毒性评价标准) 报告的药物不良反应。胃肠道穿孔有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告,在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中,胃肠道穿孔的发生率仅为1%,而在转移性结直肠癌或者转移性肾细胞癌患者,或在接受一线治疗卵巢癌的患者中最高达2%。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致命性的,占所有贝伐珠单抗治疗患者的0.2%-1%。这些胃肠道穿孔的类型和严重性各有不同,从腹部X平片上观察到的游离气体(不需要治疗即可缓解) 到伴有腹腔脓肿和致命结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症,可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。瘘有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘,其中包括导致死亡的病例。在贝伐珠单抗临床试验中,转移性结直肠癌和卵巢癌患者的胃肠瘘发生率为2%,其它类型癌症患者中胃肠瘘的发生则不常见。在其它适应症中,胃肠道以外的其它部位发生瘘(如,支气管胸膜,泌尿生殖管和胆管瘘) 很少报告(≥0.1%至<1%)。在上市后经验中也有瘘的报告。瘘的发生在治疗过程中的不同时间,从开始贝伐珠单抗治疗后一周到超过一年,大多数都发生在治疗的前6个月。出血在所有适应症的临床试验中,接受贝伐珠单抗治疗的患者NCI-CTC3-5级出血事件的总发生率为0.4%-6.5%,接受化疗的对照组患者中发生率为0-2.9%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血(见下文) ,其次是粘膜与皮肤的出血(例如鼻出血) 。 与肿瘤相关的出血(NSCLC)患者进行的研究中观察到了严重的或者大量的肺出血/咯血。可能的危险因素包括肿瘤组织学类型为鳞状细胞组织、采用抗风湿/抗炎药物治疗、采用抗凝血剂治疗、先前接受过放射治疗、贝伐珠单抗治疗、先前具有动脉硬化症的病史、中心型肺癌以及在治疗之前或治疗过程中肿瘤形成空洞。与出血具有统计学显着相关性的变量是贝伐珠单抗治疗和鳞状细胞组织。在后来进行的研究中,那些已知鳞状细胞组织或者混合细胞类型以鳞状细胞为主的NSCLC患者被排除在外,但是有肿瘤组织学类型未知的患者被纳入了研究。在除外主要组织学类型为鳞癌的NSCLC患者中,采用贝伐珠单抗联合化疗治疗时,观察到的各级不良事件的发生率为9%,在只采用化疗的患者中发生率为5%。在贝伐珠单抗联合化疗的患者中,3-5级不良事件的发生率为2.3%,在只采用化疗的患者中发生率<1%。重症或大量的肺出血/咯血可以突然发生,而且三分之二的严重肺出血是致死性的(参见注意事项) 。在结直肠癌患者中已经报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血,这些出血事件被评价为肿瘤相关性出血。在极少数情况下,在其它类型和部位的肿瘤患者中也可以观察到肿瘤相关出血,例如有中枢神经系统(CNS)转移的患者和胶质母细胞瘤患者出现的CNS出血。 对于有中枢神经系统转移但未曾治疗过的患者接受贝伐珠单抗治疗后发生中枢神经系统出血的几率还没有在随机临床试验中进行前瞻性的评估。对13项已经完成的包括各种类型肿瘤的随机试验结果进行了探索性的回顾性分析:91例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后其中有3例(3.3%)出现了中枢神经系统出血(均为4级) ,相比而言,没有暴露于贝伐珠单抗的96例患者中仅有1例(1%)患者出现出血(5级) 。在两项治疗脑转移的后续研究中(约有800例患者) ,有一例出现2级中枢神经系统出血。胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究AVF3708g中,报道了在单用贝伐珠单抗治疗组CNS出血发生率为2.4%(2/84)(1级出血) ,接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组CNS出血发生率为3.8%(3/79)(1级,2级和4级) 。在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者粘膜与皮肤出血的发生率为50%。其中最常见的就是NCI-CTC1级鼻出血,持续少于5分钟,不需要医疗干预即可缓解,而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血(例如鼻出血) 的发生可能具有剂量依赖性。在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血,例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。高血压(参见注意事项)在采用贝伐珠单抗治疗的患者中,已经观察到高血压(各级高血压) 的发生率为42.1%,明显高于对照组的14%。在针对各种适应症的临床试验中,接受贝伐珠单抗治疗的患者中NCI-CTC3级和4级高血压的总发生率在0.4%-17.9%之间。采用贝伐珠单抗治疗的患者4级高血压(高血压危象) 的发生率为1.0%,在只采用与试验组相同的化疗的患者中,4级高血压的发生率不超过0.2%。通常情况下,通过口服抗高血压药物,例如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂,就可以对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。极少数病例报告发生了高血压脑病,其中某些人出现了致死性结局(也可以参见注意事项) 。贝伐珠单抗引发高血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或者伴随治疗都没有关系。可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)在一项临床研究中报导了两例确诊RPLS的患者(0.8%)。虽然某些患者遗留神经系统后遗症,但RPLS症状通常在几天内消失或缓解。血栓栓塞动脉血栓栓塞在采用贝伐珠单抗治疗各种适应症的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率有所增高,其中包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、以及其它动脉血栓栓塞事件。在不同临床试验中,贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为3.8%,与之相比较的是在化疗对照组为1.7%。在接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗的患者中,有0.8%的人出现了致死性结局,在只接受化疗的患者中,这一比率为0.5%。在采用贝伐珠单抗治疗的患者中,2.3%的患者发生了脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作) ,而对照组患者的发生率为0.5%;贝伐珠单抗治疗组中有1.4%的人发生了心肌梗死,在对照组中这一比率为0.7%。临床试验AVF2192g包括了不适合接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。在此项试验中观察到贝伐珠单抗组患者的动脉血栓栓塞的发生率为11%(11/100),在化疗对照组中为5.8%(6/104)。静脉血栓栓塞(参见注意事项)在针对各种适应症的临床试验中,贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为2.8%-17.3%,在化疗对照组为3.2%-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓和肺栓塞。在采用化疗加贝伐珠单抗治疗的患者中,3-5级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为7.8%,在仅采用化疗的患者中最高为4.9%。与单独采用化疗的患者相比较,曾经出现过静脉血栓栓塞的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后,可能具有较高的复发风险。充血性心力衰竭到目前为止,在贝伐珠单抗临床试验中,所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭(CHF),但是主要发生在转移性乳腺癌患者中。在对转移性乳腺癌患者进行的5项Ⅲ期研究(AVF2119g、E2100、B017708、AVF3694g和AVF3693g) 中,采用贝伐珠单抗联合化疗的患者中3级或3级以上CHF的发生率高达3.5%,而对照组的发生率不超过0.9%。在转移性乳腺癌试验中发生CHF的大多数患者在经过适当的治疗之后,其症状和/或左心室功能都有所改善。在大多数贝伐珠单抗临床试验中,都将先前患有NYHAⅡ-Ⅳ级CHF的患者作为排除对象,因此,无法获得有关这个人群中CHF风险的信息。以前接受过蒽环类药物和/或者以前胸壁接受过放射治疗都可能是发生CHF的危险因素(参见注意事项) 。在一项治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床研究中,当患者接受贝伐珠单抗和累计剂量超过300mg/m2的多柔比星联合治疗时,观察到CHF的发生率增加。该Ⅲ期临床试验将利妥昔单抗/环磷酞胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松(R-CHOP)和贝伐珠单抗联用的治疗与R-CHOP不和贝伐珠单抗联用的治疗进行了对比。虽然两组的CHF发生率都高于之前在多柔比星治疗中观察到的结果,但是R-CHOP与贝伐珠单抗联用治疗组的发生率更高。伤B愈合(参见注意事项)因为贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响,因此在Ⅲ期试验中,没有纳入在贝伐珠单抗治疗开始前28天之内接受过重大手术的患者。转移性结直肠癌临床试验结果显示,在贝伐珠单抗治疗开始前28-60天接受过重大手术的患者中,术后出血或伤口愈合并发症的风险未见增加。但是在研究中观察到如果患者在手术同时采用贝伐珠单抗治疗,那么在重大手术后的60天之内术后出血或伤口愈合并发症的发生率就会升高。发生率在10%(4/40)和20%(3/15)之间。在局部复发和转移性乳腺癌患者临床试验中,接受贝伐珠单抗治疗的患者3-5级的伤口愈合并发症的发生率为1.1%,对照组患者为0.9%。在胶质瘤复发患者的研究(AVF3708g),术后伤口愈合并发症发生率(颅骨切开处伤口裂开和脑脊液漏) 在单用贝伐珠单抗治疗组为3.6%,在贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组为1.3%。蛋白尿(参见注意事项)临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗治疗的患者中,蛋白尿的发生率在0.7%-38%之间。蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。在治疗组患者中,有多达8.1%的人出现了3级蛋白尿。在治疗组患者中观察到4级蛋白尿(肾病综合征) 的发生率为1.4%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的蛋白尿与肾脏损伤无关,而且很少有人需要永久性地终止贝伐珠单抗治疗。在采用贝伐珠单抗治疗时,具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明1级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗之前检测尿蛋白。在大多数临床试验中,当尿蛋白水平≥2g/24小时时,需要推迟贝伐珠单抗治疗,直到尿蛋白水平恢复到<2g/24小时,再开始治疗。超敏反应,输液反应(参见注意事项)某些临床试验中,与单独化疗相比,使用贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者较常发生过敏反应和过敏样反应。这些反应的发生在贝伐珠单抗的某些试验中常见(约5%贝伐珠单抗治疗患者) 。卵巢衰竭/生育力(参见注意事项及孕妇及哺乳期妇女用药)对卵巢衰竭的评估发现(这里采用的卵巢衰竭的标准为持续3个月或以上的闭经,FSH水平≥30mIU/mL,以及β-HCG妊娠检测阴性) :在接受贝伐珠单抗治疗的患者中卵巢衰竭不良事件的新发报告更为多见。在中止贝伐珠单抗治疗后,大部分女性的卵巢功能可以恢复。接受贝伐珠单抗治疗对生育力的长期影响尚未明确。老年患者在随机临床试验中,年龄>65岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时,发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄≤65岁的患者(参见注意事项和不良反应,血栓栓塞) 。在65岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括3-4级的白细胞减少和血小板减少,以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。在接受贝伐珠单抗治疗的老年患者(>65岁) 中,包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、高血压、蛋白尿、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用贝伐珠单抗治疗的年龄≤65岁的患者。贝伐珠单抗在中国进行的临床研究中的严重不良事件截止到2009年1月5日,在中国共收到77名患者86例严重不良事件(SAEs)报告,这些SAE来自于在中国进行的7个贝伐珠单抗的临床研究,估计625名患者接受了贝伐珠单抗的治疗,其中发生SAE的患者为接受贝伐珠单抗治疗患者的12.3%(77/625)。严重不良事件中,29.1%(25/86)的SAE(包括2例死亡事件) 被研究者评估为可能与贝伐珠单抗有相关性。对这些SAE报告的医学回顾显示,这些SAE反映了在本说明书中列出的已知安全性问题,或者考虑为这些研究中各种晚期或者转移性肿瘤患者的病史和伴随用药情况的预期事件。实验室检查异常贝伐珠单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少,以及出现尿蛋白。各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较,在采用贝伐珠单抗治疗的患者中,下列3级和4级实验室检查异常的发生率有所增加(≥2%) :血糖升高、血红蛋白降低、血钾升高、血钾降低、白细胞计数减少、PT(凝血时间) 延长、标准化比值升高等,免疫原性与所有治疗性蛋白质一样,本品也存在着潜在的免疫原性。由于检测的滴度较低时检测方法的灵敏度不够,因此还未能有足够的方法检测接受贝伐珠单抗治疗的患者中抗体产生的情况。使用了酶联免疫吸附法(ELISAs)对约500名接受贝伐珠单抗治疗(主要是联合化疗) 的患者进行了抗体检测,未能检测到高滴度的人抗一贝伐珠单抗抗体。免疫原性结果主要依赖于检测方法的敏感性和特异性。另外,检测抗体的阳性也受以下因素影响:包括血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。由于上述原因,比较贝伐珠单抗引起的抗体发生率和其它药物抗体发生率可能会有误解。上市后经验贝伐珠单抗在国外上市后使用过程中报告了以下不良反应。由于这些不良反应报告均为来自样本量不确定人群中的自发性报告,因此无法真实可靠地估计其发生率和确立其与药物使用之间的因果关系。 全身:多(发性) 浆膜炎 心血管:肺动脉高压,可逆性后部白质脑病综合征(RPLS),高血压性脑病 消化:肠坏死、肠系膜静脉闭塞、吻合口溃疡 血液以及淋巴:全血细胞减少 肾脏:肾血栓性微血管病(表现为严重的蛋白尿)呼吸:鼻中隔穿孔、发声困难 胃肠功能紊乱:胃肠溃疡 肝胆功能紊乱:胆囊穿孔(发生率未知)免疫系统障碍:超敏反应、输液反应;伴下列共同表现:呼吸困难、潮红/发红/皮疹、低血压或高血压、氧气饱和度下降、胸痛、僵直和恶心/呕吐。(参见注意事项)眼部疾病(报告来源于未经批准的玻璃体内使用) :感染性眼内炎(某些情况导致永久性失明) (发生率未知) ;眼内炎症(某些情况导致永久性失明) 例如:无菌性眼内炎,葡萄膜炎和玻璃体炎;视网膜脱落(发生率未知) ;视网膜色素上皮撕裂(发生率未知) ;眼内压增加(发生率未知) ;眼内出血,如玻璃体出血或视网膜出血(发生率未知) ;结膜出血(发生率未知) 。 一项基于美国医疗保险资料库的观察性研究,在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未经批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比,发现贝伐珠单抗组感染眼内炎的风险增加(调整的HR:1.82;99% CI:1.20,2.76) (发生率为0.46件不良事件/100病人年;对照组为0.26件不良事件/100病人年) ,且白内障手术的风险也增加(调整的HR:1.11;99% CI:1.01,1.23)(发生率为6.33件不良事件/100病人年;对照组为5.64件不良事件/100病人年) 。有报道由于贝伐珠单抗的混合、贮藏和处置方法不统一且不正确,导致大量患者出现严重眼部不良事件(包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况) 。全身性事件(数据来源于未经批准的玻璃体内使用的报告) :一项基于美国医疗保险资料库的观察性研究,在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比,发现贝伐珠单抗组发生出血性脑卒中的风险增加(调整的HR:1.57;99% CI:1.04,2.37)(发生率为0.41件不良事件/100病人年;对照组为0.26件不良事件/100病人年) ,且总体死亡率的风险亦增加(调整的HR:1.11;99% CI:1.01,1.23) (发生率为6.03件不良事件/100病人年;对照组为5.51件不良事件/100病人年) 。第二个观察性研究发现在全因死亡率方面有类似的结果。一项随机对照临床试验在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未批准的贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比,发现贝伐珠单抗组发生严重全身性不良事件的风险增加,其中大部分导致住院治疗(调整后风险比:1.29;95% CI:1.01,1.66) (发生率为24.1%;对照组为19.0%)。肌肉/骨骼疾病:在接受贝伐珠单抗治疗的患者中,观察到有下颌骨坏死(ONJ)的情况,主要与其之前接受过二膦酸盐治疗或伴随使用二膦酸盐治疗有关。

  【禁忌】

  贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者: 产品中的任何一种组份; 中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。

  【注意事项】

  胃肠道穿孔在采用贝伐珠单抗治疗时,患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加 (参见不良反应) 。在发生了胃肠道穿孔的患者中,应该永久性地停用贝伐珠单抗。瘘在采用贝伐珠单抗治疗时,患者发生瘘的风险可能增加 (参见不良反应) 。发生了气管食管(TE)瘘或任何一种4级瘘的患者,应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者,应该考虑停用贝伐珠单抗。出血采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大.特别是与肿瘤有关的出血 (参见不良反应) 。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3级或4级出血的患者,应该永久性地停用贝伐珠单抗。通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此,没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征,如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。在具有先天性出血素质和患有获得性凝血病的患者中,或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中,还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息,因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此,在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前,应该进行慎重的考虑。但是,在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者,同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时,3级或3级以上出血的发生率没有出现增高。因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的严重眼部感染 (参见不良反应) 有报道将批准用于癌症患者静脉内给药的安维汀瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后引起个别及群体性严重眼部不良事件 (包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况) 。其中某些事件导致不同程度的视力下降,包括永久性失明。贝伐珠单抗不可用于玻璃体内使用。肺出血/咯血 (参见不良反应) 采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的风险 (参见出血) 。最近发生过肺出血/咯血 (>1/2茶匙的鲜红血液) 的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。高血压在采用贝伐珠单抗治疗的患者中,观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者,在开始贝伐珠单抗治疗之前,应该对先前所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中,还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中,对血压进行监测 (参见不良反应) 。在大多数病例中,出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者,或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者,应该永久性地停用贝伐珠单抗 (参见不良反应以及上市后经验) 。可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)样征候/症状的报告极少,RPLS是一种罕见的神经学疾患,表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍,或者皮层盲,伴有或者不伴有高血压。RPLS的诊断需要由大脑影像学检查结果确认,首选核磁共振成像。在发生了RPLS的患者中,建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗,同时停用贝伐珠单抗。目前还不了解在先前发生过RPLS的患者中,重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性 (参见上市后经验) 。动脉血栓栓塞 (参见不良反应) 在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中,包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作(TIA)和心肌梗死(MI)在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者,应该永久性地停用贝伐珠单抗。有动脉血栓栓塞史或者年龄大于65岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者,在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时,应该慎重。静脉血栓栓塞 (参见不良反应) 在采用贝伐珠单抗治疗时,患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。如果患者发生了威胁生命 (4级) 的静脉栓塞事件,包括肺栓塞,应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件≤3级的患者需要进行密切的监测。充血性心力衰竭 (参见不良反应) 在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭(CHF)诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性CHF。在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者 (如有冠心病史或充血性心力衰竭) 时应谨慎。大部分发生CHF的患者都患有转移性乳腺癌,并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗,或者之前左胸壁接受过放射治疗,或者具有其它发生CHF的危险因素。在患有临床明显心血管疾病或先前曾经患有充血性心力衰竭的患者中,采用贝伐珠单抗治疗时应该慎重。中性粒细胞减少症已经观察到与单独采用化疗的患者相比较,在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中,严重的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有严重中性粒细胞减少的感染 (其中某些病例甚至发生了死亡) 的发生率有所增加。伤B愈合并发症贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。重大手术后至少28天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗,或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者,应该暂停贝伐珠单抗治疗,直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗 (参见不良反应) 。蛋白尿 (参见不良反应) 临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中,蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中,4级蛋白尿 (肾病综合征) 并不常见。如果出现了4级蛋白尿,就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。超敏反应,输液反应 (参见不良反应) 患者可能处于发生输液反应/超敏反应的高风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样,在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应,应中止输注,并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。卵巢衰竭/生育力 (参见不良反应及孕妇及哺乳期妇女用药)贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此,在使用贝伐珠单抗治疗前,应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。驾驶和使用机器的能力有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是,没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。

  【孕妇及哺乳期妇女用药】

  妊娠期研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要。给予贝伐珠单抗后对血管生成产生的抑制作用可能导致不良的妊娠结局。在妊娠妇女中还没有开展过充分的研究(参见致畸性)。已知IgG可以穿过胎盘屏障,而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。因此,在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。建议育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时,应该采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑,建议在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内都要采取避孕措施。生育力(参见不良反应和注意事项)动物的重复剂量安全性研究表明贝伐珠单抗可能对女性的生育力有不良影响(参见药理毒理)。一项295名绝经前妇女参加的亚研究发现,贝伐珠单抗治疗组的卵巢衰竭的发生率比对照组高。中止贝伐珠单抗治疗后,大部分患者的卵巢功能得以恢复。贝伐珠单抗对生育力的长期影响尚未明确。哺乳期母亲目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体IgG可以通过乳汁排泄,而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育,因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳,并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。

  【儿童用药】

  贝伐珠单抗用于儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。

  【老年用药】

  参见“动脉血栓栓塞”内容。

  【药物相互作用】

  与其它药品的相互作用以及其它形式的相互作用抗肿瘤药物对贝伐珠单抗药代动力学的影响根据群体PK分析的结果,没有观察到合用的化疗与贝伐珠单抗代谢之间存在具有临床意义的相互作用。贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合α-2a干扰素或者其它化疗(IFL,5-FU/LV,卡铂/紫杉醇,卡培他滨或多柔比星,顺铂/吉西他滨)相比,对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义,也不具有临床方面的相关差异。贝伐珠单抗对其它抗肿瘤药物的药代动力学的影响药物间相互作用研究AVF3135g的结果显示,贝伐珠单抗对伊立替康及其活性代谢产物SN38的药代动力学没有明显影响。研究NP18587的结果表明贝伐珠单抗对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学没有明显影响,同时通过测定游离铂和总铂确定对奥沙利铂的药代动力学也没有显著性影响。研究B017705的结果证实贝伐珠单抗对α-2a干扰素的药代动力学没有显著性影响。研究B017704的结果表明贝伐珠单抗对顺铂的药代动力学没有产生明显影响。由于患者之间存在高变异性,而且样本量有限,因此根据B017704的结果无法得出有关贝伐珠单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用在两项转移性肾细胞癌的临床研究中,贝伐珠单抗(每2周10mg/kg)与苹果酸舒尼替尼(每天50mg)联合使用治疗的19名患者中有7名患者报告发生了微血管溶血性贫血(MAHA)。MAHA是一种溶血性疾患,表现为红细胞破碎、贫血和血小板减少。此外,在一些患者上观察到高血压(包括高血压危象)、肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐珠单抗和舒尼替尼的停用而恢复,均为可逆性的。(见注意事项高血压、蛋白尿、RPLS) 放射治疗目前还没有确定采用放射治疗和贝伐珠单抗进行联合治疗的安全性和有效性。

  【药物过量】

  在人类测试的最高剂量(20mg/kg体重,每2周一次,静脉内给药)可能在某些患者中引起严重的偏头痛。

  【药理作用】

  伤口愈合:在家兔中研究了贝伐珠单抗对圆形伤口愈合的影响。在家兔中,在两个星期的时间内,给予五次剂量在2-50mg/kg范围内的贝伐珠单抗后,表皮细胞再生延迟,而且观察到具有剂量依赖关系的趋势。对伤口愈合的影响程度与给予皮质类固醇时产生的效应相似。给予动物2mg/kg或10mg/kg的贝伐珠单抗,停药后,伤口完全闭合。2mg/kg的较低剂量大约相当于建议的临床剂量。在家兔中还对另外一个更灵敏的线性伤口愈合模型进行了研究。在0.5-2mg/kg范围内的三个剂量的贝伐珠单抗都可以导致伤口的抗张强度出现具有剂量依赖性的、显著性的降低,从而使伤口愈合延迟。0.5mg/kg的低剂量比临床建议剂量低5倍。因为在家兔中,在低于临床建议剂量的剂量水平上即观察到了伤口愈合效应,因此应该密切关注在人类贝伐珠单抗对伤口愈合产生的不良影响,避免该类人群使用。在猕猴中,贝伐珠单抗对线性切口愈合的影响具有高度的变异性,而且不存在明确的剂量效应关系。高血压:在猕猴中以高达50mg/kg的剂量每周给药两次,结果显示贝伐珠单抗对血压没有影响。致癌性尚无贝伐珠单抗的致癌性研究。致突变性尚无贝伐珠单抗的致突变性研究。生殖毒性生育力的损伤在动物中尚无专门的研究来评价贝伐珠单抗对生育力的影响。在以猕猴为研究对象进行的重复给药毒性研究中观察到贝伐珠单抗对雄性生殖器官没有产生不良影响。采用贝伐珠单抗对猕猴进行13周或26周的给药,贝伐珠单抗对卵巢功能的抑制作用表现为卵巢和/或子宫重量降低以及黄体数量减少,子宫内膜增殖功能减弱,而且卵泡的成熟也受到抑制。根据雌猴的平均血清浓度可知产生这种效应的剂量是人类治疗剂量的4倍以上或者人类预期暴露剂量的2倍以上。在家兔,给予50mg/kg的贝伐珠单抗后,导致卵巢重量和黄体数量明显降低。停药后,猕猴和家兔的结果都是可逆的。给予贝伐珠单抗后对血管生成的抑制作用可能对雌性生育力具有不良影响。致畸性将贝伐珠单抗给予家兔时,结果显示它具有胚胎毒性和致畸性。观察到的效应包括母亲和胎儿的体重下降,胎儿吸收数目增多,而且胎儿的特异性大体和骨骼改变的发生率升高。在10-100mg/kg之间的各个检测剂量水平上都观察到了不良的胎儿结局。药理作用贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体,可以选择性地与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。贝伐珠单抗中包含人类抗体的框架区以及可结合VEGF的人源化鼠抗体的抗原结合区。采用重组DNA技术在哺乳动物细胞表达系统中国仓鼠卵巢细胞中产生贝伐珠单抗,然后采用包括病毒灭活和去除步骤在内的工艺进行纯化。成品中检测到的庆大霉素浓度≤0.35ppm。贝伐珠单抗中含有214种氨基酸,分子量大约为149000道尔顿。贝伐珠单抗可以抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体-Flt-l和KDR相结合。通过使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成,从而抑制了肿瘤的生长。将贝伐珠单抗或其鼠亲本抗体给予裸鼠肿瘤异种移植模型后,可以对包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在内的多种人类肿瘤产生广泛的抗肿瘤活性。结果是转移性疾病的进展受到了抑制,而且微血管浸润也有所减少。

  【毒理研究】

  长期用药毒性发育不良:在猕猴中进行的长达26周的研究中,贝伐珠单抗引起了发育异常。发育异常的特征主要是生长板软骨增厚、软骨下骨板形成和生长板血管侵入受到抑制。根据平均血清浓度可知产生这一效应的剂量≥0.8倍的人类治疗剂量,而且暴露水平略低于预期的人类临床暴露剂量。但是,值得注意的是发育异常只发生于具有开放性生长板的生长活跃的动物。因为贝伐珠单抗最有可能给予具有封闭性生长板的成年患者,因此在临床人群中不太可能出现发育异常。肾功能:在正常的猕猴中,采用贝伐珠单抗每周给药一次或两次,最长至26周,对肾功能未产生可测量的影响,而且在家兔中给予两次剂量高达100mg/kg(大约是临床建议剂量的80倍)的贝伐珠单抗后,在肾脏中也没有发生蓄积。在家兔中采用肾功能不全模型进行的毒性研究显示贝伐珠单抗没有加剧牛血清白蛋白引起的肾小球损伤或者由顺铂引起的肾小管损伤。白蛋白:在雄性猕猴中,将贝伐珠单抗以10mg/kg的剂量每周给药两次或者以50mg/kg的剂量每周给药一次,26周后,白蛋白和白蛋白/球蛋白比值出现了具有统计学显著性意义的降低,而球蛋白出现了具有统计学显著性意义的增加。停药后,这些效应都是可逆的。因为这些终点参数都保持在正常参考值范围之内,因此认为这些改变不具有临床意义。凝血:在猕猴中进行的长达26周的非临床毒理学研究中发现包括血小板计数、凝血酶原和活化的部分凝血活酶时间在内的血液学或凝血参数都没有发生变化。在家兔中采用凝血模型探讨了贝伐珠单抗对血栓形成的影响,结果显示相对于贝伐珠单抗赋形剂对照给药的动物,贝伐珠单抗组动物的血块形成速度或其它任何一种血液学参数都没有改变。

  【药代动力学】

  贝伐珠单抗的药代动力学参数都是通过分析血清总的贝伐珠单抗浓度来评估的(即检测方法不能区分游离的贝伐珠单抗和与VEGF结合的贝伐珠单抗)。贝伐珠单抗的药代动力学数据来自于10项在实体瘤患者中进行的研究。在所有试验中,贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药。输注的速率基于患者的耐受性,首次静脉输注时间需持续90分钟。在1~10mg/kg的剂量范围内,贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。吸收不适用。分布女性和男性患者的典型中央室体积(Vc)值分别为2.73L和3.28L,都在所描述的IgG和其它单克隆抗体的范围之内。当贝伐珠单抗与抗肿瘤药物合用时,女性和男性患者的典型的外周室体积(Vp)值分别为1.69L和2.35L。对体重进行校正以后,男性患者的Vc值高于女性患者(+20%)。代谢在家兔中,通过Ⅳ单剂量给予125I-贝伐珠单抗后,对贝伐珠单抗的代谢进行评价,结果表明它的代谢特性与那些未与VEGF结合的天然IgG的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性IgG相似,即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢,不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG与FcRn的结合保护其不被细胞代谢,具有长的终末半衰期。清除女性和男性患者的平均清除值分别相当于0.188和0.220L/天。对体重进行校正后,男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性(+17%)。根据双室模型,典型女性患者的清除半衰期估计值为18天,典型男性患者为20天。特殊人群的药代动力学对群体药代动力学进行了分析以对人口学特征的影响进行评价。结果显示,贝伐珠单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显著差异。儿童与青少年:贝伐珠单抗的药代动力学在有限数量的儿童患者上进行了研究。产生的药代动力学数据提示,贝伐珠单抗的分布容积和清除率与实体瘤成年患者的相当。肾损害:没有进行肾损伤患者的贝伐珠单抗药代动力学研究,因为肾脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。肝损害:没有在肝损害患者上进行贝伐珠单抗的药代动力学研究,因为肝脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。国内患者的药代动力学BP20689是一项在患有晚期恶性肿瘤的中国患者上进行的关于贝伐珠单抗安全性及药代动力学特征的Ⅰ期研究。对贝伐珠单抗的三个剂量水平(50g/kg,10mg/kg和15mg/kg)进行了评价。共有39名受试者参与该试验。试验结果显示,在5-15mg/kg范围内,贝伐珠单抗为线性药代动力学。贝伐珠单抗多次用药的药动学参数与单次用药的相似。多次用药与单次用药的清除率、中央分布容积、稳态分布容积的参数均值比,5mg/kg分别为0.85,1.01和1.21;10mg/kg分别为0.97,1.01和1.02;15mg/kg分别为1.01,1.01和1.01。本研究中,中国受试者在5mg/kg和10mg/kg贝伐珠单抗多次给药后,血清贝伐珠单抗的PK参数与在美国进行的3mg/kg和10mg/kg的Ⅰ期研究(AVF0737g)所获得的PK参数接近(表7)。表7.西方受试者(AVF0737g)与中国受试者(BP20689)间PK结果的比较根据该药代动力学研究结果和国外临床试验结果的比较,未发现贝伐珠单抗存在种族差异。

  【贮藏】

  贝伐珠单抗应该在包装上标示的有效期之前使用。避光,2℃-8℃在原包装中保存和运输。不要冷冻保存。不要摇动。贝伐珠单抗中不含有任何抗菌防腐剂,因此,必须小心地保证制备溶液的无菌性。已经证实了在2℃-30℃条件下,在0.9%的氯化钠溶液中,贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48个小时。从微生物学角度,产品配制后应该立即使用。如果不能立即使用,使用者有责任保证使用过程中的贮存时间和条件,严格控制和确认在无菌的条件下进行稀释,正常情况下,在2℃-8℃条件下的保存时间不宜超过24小时。

  【有效期】

  24个月