多发性骨髓瘤多复发,新药组合治疗增疗效_印度硼替佐米那有卖的

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导读

多发性骨髓瘤是一种常见于中老年人的血癌。有统计发现,多发性骨髓瘤发病率于欧美高居血液系统恶性肿瘤第三位。1

多发性骨髓瘤源于骨髓中浆细胞的恶变

多发性骨髓瘤源于骨髓中浆细胞的癌变。发病早期,患者可能没有任何特异症状。而当癌性浆细胞侵蚀骨骼,使骨中钙质大量流入血液,并产生过量的副蛋白时,则会造成一连串的症状。最主要的四个症状可以用英文单词CRAB表示,即C=高钙血症 (hypercalcemia)、R=肾衰竭 (renal failure)、A=贫血 (anemia)、B=骨折 (bone lesions)。2

公众对多发性骨髓瘤认知程度偏低

香港血液及血液肿瘤专科医生马承恩指出,多发性骨髓瘤在香港每年约有200多个新病例,当中约过半数为65岁以上,一至二成是60岁以下。有患者40岁出头已确诊,年轻化趋势不容忽视。3公众对多发性骨髓瘤的认知程度普遍偏低。初期患者的病征易被忽视,骨痛常常被误认为老年骨退化或姿势不良所引起,导致延误诊断。例如有患者直至情况持续恶化,甚至只上几级楼梯也气喘如牛,才会去看医生。验血后发现严重贫血,进一步详细检查才确诊为多发性骨髓瘤,但却错过了病发初期的黄金治疗期。故马医生表示,如果中老年人出现腰酸背痛,同时有肾功能不全、高钙血症、贫血和反复感染等症状时,也应尽早转介到血液科就诊,通过血尿检查,骨髓穿刺及活检等相关检测判断是否患病,以实现早诊断早治疗,从而改善预后。

新药组合改善预后

约在2010 年以前,传统化疗仍然是多发性骨髓瘤的标准治疗方法,最常用的化疗药物是马法兰 (melphalan)。化疗会导致骨髓抑制,而且疗效较差,平均生存期为24-36个月,五年生存率仅约24%。4,5治疗后完全缓解 (即骨髓内的癌性浆细胞和副蛋白完全消失) 率只有约5%;即使合并自体干细胞移植,完全缓解率最多也只有20-30%。4因此,过去治疗的目的主要是缓解病情。

近十年随着医学科学的进步,新药层出不穷。靶向药物的出现,为多发性骨髓瘤治疗带来了革命。马承恩医生解释道,多发性骨髓瘤新疗法,就是将靶向药物作为主干加入现有的治疗方案。靶向药物可分类为单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂,以靶向药为主干的治疗方案明显优于传统化疗方案。与原有治疗方案相比,治愈率和存活率可提高约三至五成。

蛋白酶体存在于所有细胞中,有助于调节细胞功能和细胞生长。蛋白酶体抑制剂的作用就是干扰这些功能,导致癌细胞停止生长和死亡;免疫调节剂则可刺激自身的免疫系统攻击骨髓瘤细胞,或是阻断参与骨髓瘤细胞生长和存活的化学物质的活性;单克隆抗体是一类广泛用于治疗其他类型癌症的药物,最近才被用于治疗多发性骨髓瘤。它们能对表面有某些特定标记的细胞加以攻击。

达雷妥尤单抗 (daratumumab) 是第一个用于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体靶向药物,其靶标是骨髓细胞上名为CD38的蛋白质。达雷妥尤单抗主要通过结合CD38,抑制表达CD38的肿瘤细胞的生长。这个过程不仅会直接歼灭肿瘤细胞,还能帮助免疫系统识别体内骨髓瘤细胞并抑制其生长,起到双重抗肿瘤作用。6

如果患者较年轻(<65岁),他们也有机会接受骨髓干细胞移植,这类患者需要先采用上述以靶向药物为主干的联合方案进行诱导治疗,然后提取骨髓内的造血正常干细胞,再接受高剂量化疗以摧毁体内癌细胞,最后把干细胞回输到患者体内,重建正常造血。准备做自体造血干细胞移植的患者,诱导治疗方案中不应含马法兰,以避免其对造血干细胞的损伤 。造血干细胞移植后仍有机会复发。如果复发需再次接受诱导治疗,至病情受控后可做第二次移植。考虑到以上情况,应于患者做第一次移植前抽取足够两次移植的干细胞冷藏起来,以备日后复发时进行第二次自体移植。

单克隆抗体药物使复发性骨髓瘤的治疗获突破性进展

多发性骨髓瘤的病程表现为反复复发与缓解,大部分患者均会复发而需要进一步治疗。每次复发,治疗的缓解率会变得越来越低,缓解持续时间也会变得越来越短,直至成为复发难治性多发性骨髓瘤(图1)。7治疗复发性多发性骨髓瘤是医学界面临的另一个挑战。

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图1 多发性骨髓瘤经多次治疗的演化过程

针对多发性骨髓瘤复发,目前主流的治疗方案是类固醇联合蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。82017年起,香港正式引入了用于治疗复发性多发性骨髓瘤的单克隆抗体药物达雷妥尤单抗,而它的表现确实让人欣喜。事实上,达雷妥尤单抗对于复发难治性多发性骨髓瘤的有效性在多个三药或四药联合方案研究中已经得到了证实。

IIIPOLLUX研究显示:对过往曾接受治疗的患者,在免疫调节剂及类固醇(来那度胺+地塞米松)中加入达雷妥尤单抗,可显著降低疾病进展或死亡的风险,降幅达56%(HR=0.44; 95% CI: 0.35-0.55; p<0.0001)。(图2)总缓解率(ORR)达93%,中位无进展生存期未达到9

图2 无进展生存期

蛋白酶体抑制剂及类固醇(硼替佐米+地塞米松)中加入达雷妥尤单抗,患者亦有生存获益IIICastor研究发现加入达雷妥尤单抗能把疾病进展或死亡的风险降低约70%(HR=0.31; 95% CI: 0.25-0.40; p<0.0001)。对于经过一种方案治疗的患者,加入达雷妥尤单抗可让风险下降将近八成(HR=0.22; 95% CI: 0.15-0.32; p<0.0001)10(图3),证实达雷妥尤单抗联合硼替佐米及地塞米松在复发患者中的治疗价值10

图3 无进展生存期(只经一种方案治疗的组别)

值得一提的是,达雷妥尤单抗亦可用于不适合自体造血干细胞移植患者的一线治疗IIIALCYONE研究显示:不适合自体造血干细胞移植、未曾接受治疗的患者,在蛋白酶抑制剂、马法兰、类固醇联合方案中加入达雷妥尤单抗,之后单用达雷妥尤单抗进行巩固治疗,可降低57%的疾病进展或死亡的风险(HR=0.43; 95% CI: 0.35-0.54;P<0.0001) 。11,12(图4)另外,加入达雷妥尤单抗可有效延长患者之中位无进展生存期,使用达雷妥尤单抗组的中位无进展生存期未达到,而只使用三药联合方案组的中位无进展生存期则为19.1个月。11,12

图4 无进展生存期(只经一种方案治疗的组别)

此外,IIICASSIOPEIA研究发现:适合自体造血干细胞移植、未曾接受治疗的患者,在蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、类固醇联合方案中加入达雷妥尤单抗,会有更多患者获得严格意义的完全缓解 (stringent complete response)13因此,达雷妥尤单抗的另一适应症,即适合自体造血干细胞移植患者的一线治疗,也有希望获批。

赴港求医,优势在于能获得最新药物

按发病率十万分之一至二计算,国内一年约有30,000个多发性骨髓瘤新发病例。有一部分患者会来香港寻医问药,马承恩医生表示这可能是因为有些新靶向药物在大陆尚未注册,而大陆的专科医生也知道这些药物可以帮助到患者,故患者来港就诊。

多发性骨髓瘤患者来港时,一般都处于较棘手或已复发的阶段,有时患者身体过于虚弱未能亲身来港,其家属便会来港代为安排相关治疗。马承恩医生表示,这种情况下家属必需带齐患者的详细病历,以便专科医生进行详细分析和评估,给出合适的治疗建议,同时与大陆的相关专科医生联系,确定他们也认同香港医生所建议的治疗方案。

参考文献:

1. Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Cancer Today (powered by GLOBOCAN 2018): IARC CancerBase No. 15 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2019 Mar [cited 2019 Oct 21]. Available from http://globocan.iarc.fr.

2. Kumar SK, Therneau TM, Gertz MA, et al. Clinical Course of Patients With Relapsed Multiple Myeloma. Mayo Clin Proc. 2004 Jul;79(7):867-74.

3. Multiple Myeloma|Hong Kong Cancer Statistics. Hong Kong: The Hong Kong Cancer Registry. 2018 [cited 2019 Oct 21]. Available from https://www3.ha.org.hk/cancereg/default.asp.

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8. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv52-iv61.

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11. Mateos MV, Dimopoulos M A, Cavo M, et al. Alcyone: One-year update of a phase 3 randomized study of daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone (D-VMP) versus bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) in patients (Pts) with transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). Poster session presented at: 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; 2018 Dec 1-4; San Diego, CA.

12. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, et al. Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2018 Feb 8;378(6):518-528.

13. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Jul 6;394(10192):29-38.

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