阿替普酶4.5小时静脉溶栓适应证在我国正式获批 | 4.5小时溶栓时间窗的经典研究荟萃_硼替佐米国产与进口有何区别

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所属分类:硼替佐米仿制药

11月29日,注射用阿替普酶(rt-PA,爱通立)用于发病后4.5小内的急性缺血性卒中(AIS)适应证在我国正式获得批准,继其AIS发病3小时溶栓适应证后,溶栓时间窗进一步延长。无疑,这一适应证的获批意味着,在我国将会有更多的AIS患者获得溶栓机会,进而获得更好的临床预后。

在循证医学时代,药物新适应证的获批必是基于系列循证研究的显著成果及领域内专家学者的高度认可。那在rt-PA 4.5小时溶栓时间窗方面,有哪些重要的循证证据,本文对其经典研究,包括在中国患者中开展的探索进行系统回顾,希望对读者的临床实践有所裨益。

AIS溶栓率亟待提高,扩大3小时溶栓时间窗迫在眉睫

事实上,从溶栓治疗用于临床开始,研究者对最适溶栓时间窗的探索就从未停止。1995年美国国立神经病和卒中研究所(NINDS)研究首次证实,AIS患者发病3小时内给予静脉rt-PA溶栓安全有效,可显著增加患者90天非残疾比例 [N Engl J Med 1995, 333 (24):1581]。基于此,次年美国食品药品管理局(FDA)即批准rt-PA用于AIS发病后3小时内的治疗。

但“3小时内”这一时间窗对卒中患者的救治流程提出了更高的要求,很多患者到达医院时已超过3小时,溶栓率差强人意,尤其是在我国,AIS患者3小时内的溶栓率远远落后于欧美国家。根据2016年发布的中国卒中登记研究(CNSR)2期数据,与2007~2008年相比,2012~2013年我国卒中救治的质量已得到显著提升,但溶栓率没有明显改善(18.3%对14.1%)[Stroke 2016,47(11):2843-2849]。

面对这一临床现状,要更好地改善AIS患者的临床预后,除了优化卒中诊疗流程,使更多患者在发病3小时内能够进行溶栓治疗外,延长溶栓时间窗被认为是优化卒中溶栓治疗的重要策略,是否能安全地延长rt-PA溶栓时间窗是研究者一直致力于明确的重要课题。

ECASS Ⅲ研究确证rt-PA治疗时间窗可延长至4.5小时,改写中美指南

2004年,哈克(Werner Hacke)等对ATLANTIS、ECASS、NINDS 等6项rt-PA的卒中临床试验进行了汇总分析,结果显示,与对照组相比,90分钟内应用rt-PA治疗的患者获得有利结果的优势比为2.81(1.75~4.50),91~180分钟内治疗者为1.55(1.12~2.15),181~270分钟内治疗者为1.40(1.05~1.85),同时,三组患者的死亡风险比均约1.0,但271~360分钟内接受rt-PA治疗的患者死亡风险比为1.45[95%可信区间(CI)为1.02~2.07]。这一研究结果提示,AIS患者越早进行rt-PA治疗,获益越大,3~4.5小时内溶栓也有可能会带来益处,且与较短的时间窗相比,较长的时间窗与症状性颅内出血(sICH)或死亡较高的发生率无关[Lancet 2004,363:768]。

基于上述荟萃分析及其他前期研究结果,ECASS Ⅲ研究开展,旨在验证“阿替普酶在AIS中应用的时间窗可以安全地延长至患者卒中症状出现后的3~4.5小时”这一假设。2009年ECASS Ⅲ研究重磅发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2008,359:1317],成为这一领域的里程碑式研究。

ECASS Ⅲ研究共纳入821例AIS患者,按1:1随机分为两组,分别接受rt-PA 0.9 mg/kg安慰剂治疗。研究结果显示,AIS患者发病3~4.5小时内使用rt-PA可较安慰剂显著改善患者3个月的临床预后,90天时,两组mRS评分为0~1分的患者比例分别为52.4%和45.1%[比值比(OR)=1.34,95%CI为1.02~1.76,P=0.04],同时sICH发生率低,整体发生率为2.4%。

随即美国心脏学会(AHA)/美国卒中学会(ASA)发表了关于延长AIS患者静脉溶栓时间窗的科学建议,其中指出,rt-PA应被用于卒中后3~4.5小时内可接受治疗且符合条件的患者(Ⅰ类建议,证据B级),纳入标准与3小时适应证类似,排除标准另有:年龄>80岁、服用口服抗凝药且国际标准化比值(INR)≤1.7、基线NIHSS>25分以及卒中和糖尿病史。《中国急性缺血性卒中诊治指南2010》也纳入了ECASS Ⅲ研究的证据,推荐对AIS发病3小时内 (Ⅰ级推荐,A级证据)和 3~4.5小时(Ⅰ级推荐,B 级证据)的患者,应根据适应证严格筛选患者,尽快静脉给予 rt-PA 进行溶栓治疗。

大型荟萃分析再次验证rt-PA 4.5小时溶栓时间窗的临床获益

2014年《柳叶刀》杂志发表一项大型荟萃分析[Lancet 2014,384(9958): 1929],纳入了所有已完成的rt-PA治疗AIS的Ⅲ期临床研究,包括ECASS系列研究、ATLANTIS A/B研究、EPITHET研究等9项,共6756例患者,探讨了治疗延迟能在多大程度上影响rt-PA的疗效,并确定年龄或卒中严重程度是否影响治疗效果。

分析结果显示,在AIS后4.5小时内开始治疗,可提高卒中良好预后的几率。在三个预先定义的治疗延迟亚组中,在3小时内(OR=1.75,P<0.0001)或3~4.5小时内(OR=1.26,P=0.0132)给予rt-PA,患者获得良好预后的几率均显著增加,但在4.5小时后(OR=1.15,P=0.15)不增加。尽管rt-PA的应用使AIS由致命颅内出血带来的早期死亡风险平均绝对增加了约2%,但患者的临床获益随着治疗时间更早而增加,无论年龄或卒中严重程度如何,患者在4.5小时内接受溶栓治疗均能净获益,再次验证了4.5小时溶栓时间窗的可行性。

rt-PA 4.5小时溶栓时间窗的中国探索,中国证据

为了评估中国AIS患者在症状发作后3~4.5小时内进行rt-PA静脉溶栓的安全性和有效性,首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授等牵头开展了TIMS-China研究。研究共纳入574例患者,结果显示,0~3小时组和3~4.5小时组在24~36小时sICH发生率、死亡率、独立率及获得良好预后的患者比例方面均无明显差异,与西方国家的研究结论无明显差异(图)。这提示,在中国AIS患者中,在症状发作3~4.5小时进行rt-PA静脉溶栓仍然安全有效[CNS Neurosci Ther 2013,19(1): 43]。

阿替普酶4.5小时静脉溶栓适应证在我国正式获批 | 4.5小时溶栓时间窗的经典研究荟萃_硼替佐米国产与进口有何区别

图 不同研究中,根据不同定义的sICH发生率

近期在我国进行的一项多中心、开放标签的单臂试验共纳入120例AIS患者,结果也显示,患者症状发生后3~4.5小时内应用rt-PA静脉溶栓治疗(0.9 mg/kg),63.3%的患者可获得有利结果(mRS 0~1分),显著高于预先设定的40%阈值(P<0.0001),仅有3例患者(2.5%)发生sICH。这一研究表明,症状发生后3~4.5小时内的中国AIS患者也可以从rt-PA静脉溶栓治疗中获益。

基于充足证据,领域内最新指南给予rt-PA 4.5小时溶栓明确推荐

在充足的临床循证基础上,2018年,《中国急性缺血性卒中诊治指南》明确推荐,对AIS发病3小时(Ⅰ类推荐,A级证据)和3~4.5小时内(Ⅰ类推荐,B级证据)的患者,应按照适应证、禁忌证严格筛选患者,尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗[中华神经科杂志2018年9月第51卷第9期]。

2019年ASA/AHA急性缺血性卒中早期管理指南同样明确推荐rt-PA用于经过选择的发病3~4.5小时内的AIS患者,临床医生应对照静脉溶栓标准决定患者是否适合静脉溶栓(Ⅰ类推荐,B-R级证据)[Stroke 2018,49(3):509]。

小结

综上所述,国内外充足的循证医学证据表明,AIS患者在3~4.5小时的时间窗内进行rt-PA静脉溶栓安全可行,可显著增加患者获得良好预后的概率。rt-PA 4.5小时适应证的获批无疑是领域内的专家学者多年来共同努力的结果,其将有助于进一步提高我国AIS患者的溶栓率,改善患者预后。(寒林)

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