硼替佐米是用国产还是进口_逆转衰老、抗击癌症、延年益寿的神药AMPK,怎么激活它是关键

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既是细胞代谢的总开关,也是重要的寿命调节通路的AMPK,作为调控能量稳态的重要激酶,在真核细胞生物中广泛存在,能感知细胞能量代谢状态的改变, 并通过影响细胞物质代谢的多个环节维持细胞能量供求平衡。

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1988年, 发表在European Journal of Biochemistry上的一篇论文首次正式命名了AMPK。之后的30年里,科学家们获得了许多关于其结构、调节以及生理作用的重要发现,并且对将该酶作为药物靶点的兴趣不断攀升。

这期我们就来重点说说AMPK与衰老究竟有什么关系,又有哪些方式可以激活它,喜欢当小白鼠的读者们别忘了记笔记~

AMPK与衰老信号网络

作为多种代谢通路的中央调节因子,AMPK协调着体内庞大的转录因子网络,与多种参与寿命调节的信号通路相互作用。

这已经是最不像蜘蛛网的信号通路图了

随着年龄增长,AMPK信号的响应能力明显下降(感觉这个句式已经用过无数次了)。受衰老影响的不仅是AMPK的活性,还有蜘蛛网一样的一系列寿命调节通路,最终导致我们体内代谢紊乱、氧化应激增加、脂质沉积、自噬清除率降低、慢性炎症增加……

咱们自然而然会想到一个问题:怎样激活AMPK?

AMPK的激活

按照惯例,最容易执行的方法放在前面:

1、行为干预:

热量限制运动均能激活AMPK,两者也是公认最经典的抗衰老措施(关于这点笔者已经不想再车轱辘了,管住嘴迈开腿真的很重要!)

2、AMPK间接激活剂

AMPK本质上是AMP/ATP的感知器,因此任何导致AMP/ATP、ADP/ATP比值增加的方式如①干扰线粒体呼吸链复合物生成ATP、②激活AMPK上游激酶、③保持AMPK的磷酸化状态、④诱导ROS,都能激活AMPK。由于AMPK与众多抗衰老通路紧密相连,激活SIRT1等通路的方式自然也能间接激活AMPK。这么一看,它的激活剂简直数不胜数……

例如,二甲双胍可以抑制线粒体复合物Ⅰ,下调线粒体ATP,从而激活AMPK;一些天然产物提取物如生物碱(eg. 小檗碱/黄连素、辣椒素、山羊豆碱)、多酚(eg. 白藜芦醇、姜黄素、EGCG、大黄素)、黄酮(eg. 槲皮素)也能激活AMPK。

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间接激动剂活性较弱,一般不会表现出对AMPK亚型的选择性,部分间接激活剂及应用现状已在下表中列出(前方认亲大会,快来找找有没有你们认识的~):

下表为AMPK间接激活剂:

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3、AMPK直接激活剂

AMPK的直接激活剂作用于AMPK亚基,变构激活AMPK。

目前,各大药企开发的AMPK激动剂大多为间接激动剂,直接激动剂寥寥无几,使用最广的是AICAR(5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸),主要被用作研究细胞中AMPK的药理学工具。部分直接激活剂在下表中已列出:

下表为AMPK直接激动剂:

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靶向AMPK在治疗中的应用

仔细阅读了表格最后一列的读者可能会觉得不对劲:表中列出了那么多AMPK激活剂,怎么没有一项是专门针对抗衰老的?

其实吧,目前AMPK激活剂的主要适应症还是肥胖与代谢类疾病,毕竟调节代谢才是它的本职工作。激活AMPK可以促进线粒体功能、脂肪酸氧化、抑制炎症、脂肪酸和胆固醇的合成,对治疗肥胖、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病具有重要意义,有多个AMPK激活剂候选化合物处于临床前及临床研究阶段。

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此外,激活AMPK也为不少新的适应症如神经肌肉疾病、肾脏疾病、慢性疼痛、阿尔兹海默症提供了潜在靶点。

AMPK和癌症的关系要更复杂一些:AMPK可以通过抑制mTOR信号通路防治肿瘤,但靶向AMPK抗癌反而可能起到促进肿瘤增殖的反效果(是说癌症治疗指望不上AMPK,普通人不用惊慌哈)。

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同样激活AMPK,上个世纪的神药阿司匹林已被证实不具有延寿作用,本世纪的神药二甲双胍倒是表现优秀,正准备大展身手,这也提示我们每种AMPK激活剂的选择性、作用位点、生物利用度不同,并非所有激活剂都能往咱们想要的方向使劲儿。而对激活AMPK一事,目前也陆续有一些反驳的声音,有些人认为,不少号称AMPK激活剂的物质不一定需要通过激活AMPK起效。

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真相究竟如何?究竟哪种AMPK激活剂能够延缓衰老?有效方法唯有大量的临床试验。到了那时,激活AMPK能不能成为抗衰老的关键才会真正浮出水面。


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