万柯硼替佐米多少钱_老药新进展 | 三氟拉嗪联合应用有望治疗癌症

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所属分类:硼替佐米仿制药

近期发表在Cancers杂志的一篇研究中,从机制做到了应用,算上前期靶向药物筛选过程,研究持续了近三年。研究单位是法国国家健康医学研究院马赛癌症研究中心。详情如下

作者:潇

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万柯硼替佐米多少钱_老药新进展 | 三氟拉嗪联合应用有望治疗癌症

研究亮点

  • 分子靶向治疗——靶向内源性无序蛋白NUPR1,使癌细胞丧失耐药性,避免其‘卷土重来’

  • 药物重分配,即老药新用,研究中三氟拉嗪销售了数十年时间,一般不存在安全性问题,且三氟拉嗪已经过了专利期,市场价格十分便宜。

  • 联合治疗,既解决了三氟拉嗪带来的副作用问题,又解决了癌细胞对蛋白酶体抑制剂耐药的问题,更重要的是增强了疗效。

研究背景和细节

三氟拉嗪是一种治疗急、慢性精神病的临床药物,前期该研究团队通过筛选一千多种FDA批准的临床用药,发现该药物靶向NUPR1的程度最高。NUPR1是内源性无序蛋白,在恶性癌细胞中异常过表达,与恶性程度相关,该蛋白能够使肿瘤细胞对多种化疗药物耐药。胰腺癌是癌症之王,而胰腺导管腺癌是恶性程度最高的癌症,病情发现时,病人往往处于癌症晚期,因此治愈率极低。

该研究发现三氟拉嗪能有效杀死胰腺导管腺癌细胞,并使用了来自十几个晚期胰腺癌病人的异种移植模型,发现疗效显著,三氟拉嗪在20μM左右时,肿瘤细胞被全部杀死,并且由于三氟拉嗪靶向抑制NUPR1,因此没有发现耐药细胞。在临床前研究中,这个浓度理论上会对正常细胞有毒副作用,正常浓度应控制在5μM以内,为解决这个问题,作者对三氟拉嗪的抗癌机制进行了研究。

研究中发现,三氟拉嗪作用肿瘤细胞后,会使其产生内质网应激反应,并使得内质网与线粒体发生应激耦合作用,使得线粒体功能失调,造成能量代谢紊乱。另一方面,由于ATP能源不足,又加速了错误折叠蛋白的产生,造成这些蛋白的堆积,肿瘤细胞因此死亡。而另一方面,肿瘤细胞可以通过激活泛素化蛋白酶体系统降解这些错误折叠的蛋白,使肿瘤细胞缓解了代谢紊乱带来的部分压力,这也是三氟拉嗪的有效杀伤浓度较高的原因。

为解决这个问题,研究人员使用通用型蛋白酶体抑制剂MG132来抑制泛素化蛋白酶体系统。研究发现,肿瘤细胞确实更容易死亡,比如在部分肿瘤细胞系中,1 μM的三氟拉嗪不会造成肿瘤细胞死亡,1 μM的MG132单独作用,也几乎不能杀死肿瘤细胞,而两者共同作用时,肿瘤细胞几乎全部死亡。

最后为了让研究具有临床应用价值,研究人员利用硼替佐米联合三氟拉嗪来治疗癌症。硼替佐米也是一种蛋白酶体抑制剂,临床上通常用于治疗骨髓瘤,价格也比较便宜。研究中发现其疗效也很显著,在一些对硼替佐米敏感的细胞系中,杀伤效果增强了十倍,而两种药物的使用浓度都在安全范围。由于硼替佐米主要靶向蛋白酶体β5亚基,而应激状态下的肿瘤细胞主要是β2亚基被异常激活,因此相对于MG132,硼替佐米杀伤效果要弱一些。因此,作者也认为,有必要开发新的靶向β1和β2亚基的蛋白酶体抑制剂。

参考文献:

Huang C, Lan W, Fraunhoffer N, Meilerman A, Iovanna J, Santofimia-Castaño P. Dissecting the Anticancer Mechanism of Trifluoperazine on Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancers (Basel). 2019;11(12):E1869. Published 2019 Nov 26. doi:10.3390/cancers11121869

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来自南亚先生的祝福。

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