Blood:抗骨髓瘤新药层出不穷,如何选择是关键_印度硼替佐米是啥样子

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所属分类:硼替佐米仿制药

来源:医脉通血液科

目前,多种不同作用机制的药物可用于治疗多发性骨髓瘤(MM)患者,包括烷化剂、类固醇、免疫调节剂(IMiDs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(DACIs)和单克隆抗体(mAbs)。在过去的5年中,一些新的药物如第三代IMID 泊马度胺、第二代蛋白酶抑制剂卡非佐米和ixazomib、DACI帕比司他以及daratumumab和elotuzumab两个mAbs均已获批,并已纳入临床指南,转变了MM的治疗模式。法国的Philippe Moreau教授在BLOOD发文,通过描述5个病例的诊治,讨论MM一线方治疗和复发治疗的方案选择。

Blood:抗骨髓瘤新药层出不穷,如何选择是关键_印度硼替佐米是啥样子

病例1 60岁患者的一线治疗

病例资料

患者女,60岁,2014年确诊为IgG-κ MM,表现为症状性骨髓瘤相关的骨病变,骨髓穿刺显示存在33%的浆细胞。国际分期系统(ISS)评分低(Ⅰ),荧光原位杂交(FISH)未发现任何不良细胞遗传学特征[无t(4;14)易位,17p缺失或t(14;16)易位]。一线治疗包括4个周期的硼替佐米、地塞米松和环磷酰胺(VCD),随后给予高剂量马法兰和自体造血干细胞移植(ASCT)。患者达到完全缓解(CR)后行ASCT,随后2个月开始接受来那度胺维持治疗(10mg/d)。2017年,患者仍在接受来那度胺维持治疗,仍保持CR。

讨论

对于临床状况较好的患者,诱导联合ASCT是标准治疗方案。有研究比较了一线ASCT和首次复发后行ASCT,结果发现一线ASCT组无进展生存改善。法国研究比较了一线ASCT和来那度胺/硼替佐米/地塞米松联合延迟ASCT的疗效,结果发现两组的OS相近,这就表明延迟移植是可行的,不会对OS产生不良影响。近有研究表明,最小残留病变(MRD)是预后影响因素,一线ASCT会产生更高的MRD阴性率。

基于研究中表现出的反应率、深度反应和PFS,包括硼替佐米和地塞米松的三药联合方案是目前ASCT前的标准诱导方案,推荐干细胞采集前需要4~6个周期的诱导。其他优选方案包括VCD、RVD或硼替佐米、地塞米松联合沙利度胺或阿霉素。RVD方案已在美国广泛应用,也即将成为欧洲的标准方案。卡非佐米、来那度胺和地塞米松(KRd)作为ASCT前的诱导方案,也可产生高反应率和MRD阴性率。目前3期试验正在评估包含PI和IMiD的三联方案作为移植前诱导方案的疗效。

该患者在ASCT后未进行任何的巩固治疗,至今这也是一个争论。有研究比较了移植后无巩固治疗 vs 串联ASCT vs 4个周期的RVD,所有三组患者均接受了维持治疗,短期随访发现,各组间的OS和PFS存在差异。而在另一项研究中,研究人员比较了2个周期的RVD vs 无巩固治疗,结果发现RVD组PFS明显更好;研究人员同时也比较了串联 vs 单次ASCT,之后再接受RVD巩固治疗,结果发现串联移植组患者的PFS更优,尤其是高危细胞遗传学特征的患者。

这就带来一个问题——移植候选者的风险适应性治疗。尤其是美国的一些专家建议,标危患者在病程的前期或后期均可从ASCT中获益。对于未进入临床试验的高危患者,欧洲专家建议串联干细胞移植,美国专家建议这类患者也可选择KRd方案。但截至目前,尚未确定常规用于指导风险适应性治疗的预后因素或分期系统。

该患者在移植后接受了来那度胺的维持治疗,目前这一方案已获得FDA批准。最近的一项meta分析显示,超过1200例患者移植后经来那度胺维持治疗后,总体OS超过2年。尽管如此,来那度胺维持治疗的最佳时间仍未确定。一系列研究也在探讨其他药物如硼替佐米、沙利度胺、ixazomib及daratumumab作为MM患者移植后维持治疗的疗效,结果有待公布。

病例2 75岁患者的一线治疗

病例资料

患者男,75岁,2014年确诊为IgA-κ骨髓瘤,表现为骨髓瘤相关性贫血,骨病变。肾功能正常,一般状况良好,无不良遗传学特征。治疗开始时的血清单克隆蛋白浓度(Mspike)为3.5 g/dL。该患者接受了RD方案即来那度胺(25 mg/d)持续治疗21天,并联合每周1次的地塞米松(40 mg/w)治疗,28天为一周期。3个周期治疗后,该患者获得部分缓解,6个周期后获得很好的部分缓解(VGPR),但在第6个周期后,因出现中性粒细胞减少症和疲劳需减小剂量,即来那度胺15 mg/d,地塞米松20 mg/w。28个月后,该患者仍维持VGPR。目前该患者仍在接受该方案治疗。

讨论

RD方案是不适宜ASCT的MM患者的标准方案之一,可给药直至疾病进展。有研究比较了RD方案治疗至疾病进展 vs 马法兰/强的松/沙利度胺(MPT方案)vs RD方案治疗18个周期的疗效。结果显示,持续接受RD方案的患者PFS更好,OS也明显优于MPT组,但与另一个RD方案组无差异。因此,有些专家质疑了RD方案连续治疗的价值,反而支持固定时间的RD治疗(如18个月),进而避免毒性,节约治疗成本,提高QOL。该患者在RD方案连续治疗后达到VGPR。MM020试验的最新结果也表明,接受RD方案连续治疗且至少达到VGPR的患者至下次治疗的时间明显延长。因此,RD方案对体质较差的年龄超过75岁的患者是可行的。

在最近的前瞻性SWOG0777试验中,受试者为不计划立即接受ASCT的初诊MM患者,比较RD方案 vs RD+硼替佐米(VRD)。结果显示,硼替佐米的加入显著改善了PFS和OS,并且该三联方案已被指南推荐作为不适宜移植MM患者的一线方案。但必须强调的是,SWOG0777试验中只有40%的患者超过65岁,并且所有患者接受持续的维持治疗与RD的诱导治疗结束后。

硼替佐米、美法仑联合强的松(VMP)是另一个标准方案,PFS和OS获益优于美法仑联合强的松。该方案在欧洲已被广泛应用。另外,VCD方案也是一个有价值的治疗选择。

该患者在确诊时为标危,RD、VRD、VMP和VCD方案均为可选方案。对于不适宜ASCT的高危患者,有专家建议应用KRd,但支持数据有限;Rd方案为次优选择。

该患者在诊断时体能状态良好,并能接受长期治疗。不适宜ASCT的MM患者是一类异质性较高的人群,体质虚弱是除ISS和细胞遗传学之外最重要的OS预后因素之一。

目前正在开展一系列III期临床试验,如RD方案 vs RD方案+elotuzumab/daratumumab/ixazomib等治疗不适宜移植的MM患者。

对于该患者,在临床试验之外,我建议给予RD方案直至进展或不可接受的毒性。

病例3 硼替佐米方案治疗后复发的治疗

病例资料

患者男,64岁,2014年确诊为症状性骨髓瘤,FISH显示存在t(4;14)。该患者接受了4个周期的VCD方案治疗,并获得VGPR,随后接受200 mg/m2的美法仑及ASCT。未接受巩固和维持治疗。20个月后,该患者疾病进展,出现贫血和骨痛,肾功能和体能状态良好。该患者接受了KRd方案治疗,随后快速产生反应,并在前2个周期获得VGPR,6个周期获得CR。目前该患者正接受第15个周期的治疗,持续CR,未发生明显的毒性事件。

讨论

复发治疗方案的选择取决于几个参数,如年龄、状态、合并症、类型、疗效、耐受性及既往治疗、既往治疗数、剩余的可选方案、距上次治疗的间隔、复发类型(即临床复发与生化复发)和遗传学特征。

该患者在硼替佐米方案治疗后发生了疾病进展,并且既往未使用过来那度胺治疗,因此RD方案为可选方案。最近多研究显示,RD方案中加入其他新的药物如elotuzumab、卡非佐米(KRd)、ixazomib(IRd)和daratumumab(DRd),PFS明显改善,但究竟选择哪一个联合方案尚未明确。就毒性而言,每种方案都有相应毒性,与卡非佐米联合时心脑毒性更大,与单克隆抗体联合时输液相关毒性更大,与ixazomib联合时皮疹发生更频繁。

综合考虑,除了临床试验之外,我建议该患者使用DRd方案。

病例4 IMiD治疗后复发治疗

病例资料

患者女,71岁,2014年出现贫血和骨痛,确诊为IgG-λMM。FISH未显示不良遗传学特征,肾功能和体能状态良好。该患者接受了RD方案治疗,2周期后获得部分缓解。第22个周期治疗期间,M-spike从0.5g/dL升高至1.1g/dL,骨痛再次出现,骨髓穿刺证实为疾病复发,浆细胞28%。患者复发年龄为73岁。她接受了硼替佐米和地塞米松治疗。6个周期后获得VGPR,但随后因出现2级外周神经病变而终止治疗。之后该患者未再接受其他治疗,目前仍维持缓解,2级神经病变仍存在。

讨论

对于RD方案一线治疗后进展的患者,首先考虑切换另一种药物治疗,或增加来那度胺和地塞米松剂量,但不会考虑在RD方案中额外添加其他药物。

硼替佐米和地塞米松(VD)是一个常用方案,VCD也可用于提高响应率,目前尚未前瞻性比较这两种方案在复发治疗中的作用。VD方案的毒性是众所周知的,尽管皮下或每周服用硼替佐米,周围神经病变仍是最重要的副作用。

前瞻性研究比较了VD方案和卡非佐米联合地塞米松(KD)用于复发治疗的疗效,结果表明VD方案组的PFS和OS均优于KD,但结果也支持了KD方案对所有亚组患者的疗效,包括首次复发(如病例4)、来那度胺暴露前以及标危细胞遗传学风险。基于此,KD方案获批。因此,病例4患者也可选择KD方案。但与VD方案相比,KD的时间表要求较多,周围神经病变较少,但高血压、呼吸困难、心力衰竭和急性肾功能衰竭发生率更高。

最近,研究比较了VD与VD+daratumumab(DVD)治疗复发性MM的疗效,结果显示三药联合能带来更好的PFS获益,并且所有亚组患者均可发现daratumumab获益,包括病例4患者的所有特征:首次复发,之前接受过IMiD治疗,> 65岁。重要的是,三联方案的安全性是可以接受的,daratumumab的加入未带来显著毒性。目前,DVD方案已获得批准,成为Rd方案后发生进展的患者的又一选择。

因此,对于病例4,除临床试验之外,我建议使用DVD方案。

病例5 来那度胺和硼替佐米难治性患者的治疗

病例资料

患者女,67岁,2013年确诊为标危MM,接受Rd方案的一线治疗。初步反应良好(VGPR),但在2015年接受第26个周期治疗时发生进展。挽救治疗包括Vd方案,2周期后获得PR,持续3周期后,再次出现骨痛、贫血和M-spike >1.5 g/dL。随后该患者接受了泊马度胺和地塞米松(pom-dex)治疗,治疗反应仅持续5个月,之后再次进展。此时,又给予该患者daratumumab方案治疗,随后获得PR。目前该患者仍在接受daratumumab单药治疗(每4周16 mg/kg),持续缓解,耐受性良好,无骨痛,体能状态良好。

讨论

泊马度胺联合小剂量地塞米松已被批准治疗既往接受至少2种方案后复发的难治性患者。病例5的患者对RD和VD都不敏感。

MM003研究比较了pom-dex和大剂量地塞米松的疗效,结果显示pom-dex组的PFS率和OS率显著更高。最近一项研究等报道环磷酰胺加入pom-dex方案(PCD)中,患者的PFS明显延长(从4.4个月延长至9.5个月)。就此而言,病例5患者很可能会从环磷酰胺中获益,因为之前未使用过。

在日常实践中,PCD方案是来那度胺和硼替佐米难治性患者的一个标准挽救方案,口服、有效、易操作。病例5患者pom-dex进展后接受了daratumumab治疗。目前,daratumumab这一单克隆抗体已获得美国食品和药物管理局的批准用于治疗既往至少接受过3次治疗的MM患者。多项试验表明,daratumumab可改善既往接受强化治疗后且高度难治性MM患者的OS。目前,在美国daratumumab很少用作单药方案,但也是难治性患者治疗的一个重大突破。

对于病例5患者,对硼替佐米和来那度胺难治,我建议可选择PCD或POM DEX和daratumumab。

总结

过去的十年中,MM的治疗取得了巨大进展,多种新型药物获得批准,PFS和OS明显改善。选择越多,问题越多。新药的问世也带来了很多新问题。因此,在选择具体方案,应结合患者具体病情、体能状态、遗传学特征等多种因素。新生的这些问题也应继续探讨,寻求最佳联合方案,努力做到毒性最小、疗效最大,造福更多MM患者。

责任编辑:肿瘤资讯-Ruby

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