First-in-class多发性骨髓瘤药物硼替佐米的合成_国产硼替佐米与进口的区别

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所属分类:硼替佐米仿制药

作者: 万有引力

First-in-class多发性骨髓瘤药物硼替佐米的合成_国产硼替佐米与进口的区别

硼替佐米旧称PS-341,是第一个批准进入临床的静脉注射用蛋白酶体(proteasome)抑制剂。商品名:万珂® VELCADE®。本品可联合美法仑和泼尼松(MP方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓抑制的多发性骨髓瘤患者的治疗;或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗;本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗,此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。

硼替佐米由千年制药(Millennium)开发,首先于2003年5月13日获FDA批准,由千年制药(2008年被武田收购)在美国上市销售,由强生(杨森)在欧洲和日本上市销售。

据统计,MM的发病率是十万分之二左右,是第二大血液疾病,在硼替佐米之前,治疗该种疾病的主要药物是烷基化试剂美法仑(Melphalan)和泼尼松(Prednisone),且仅有延长生存期的效果,无治疗效果。与之相对硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂在一项192人参与的临床2期研究中以35%的高应答率成为治疗该类疾病的新希望,硼替佐米在随后还扩增了套细胞淋巴瘤适应症。

目前在中国范围内销售该药的企业有很多,包括西安杨森、成都通德、辰欣药业、一心制药、海南锦瑞、杭中美华东制药、哈药集团、湖北宏中药业、江苏奥赛康、江苏豪森、江苏先声、连云港润众、齐鲁制药、山东罗欣药业、山东新时代、上海创诺、神隆医药、苏州立新制药、伊藤药业、浙江海正、正大天晴、重庆医药。

下图是武田制药和强生2012至2016年的财务报告内统计的硼替佐米销售情况。

过去二十几年间蛋白酶体抑制剂一直被广泛研究,许多合成或天然抑制剂均接受过测试,结构以二肽和三肽为主。最早报道的抑制剂是MG132 (2),包含有醛的活性部分可以可逆的与蛋白酶体活性位点苏氨酸结合,但是MG132 (2)的选择性较差。用乙烯砜更换活性部分,ZL3VS以非可逆的与靶点结合,当更换为硼酸时(4)极大的提升了药效和选择性。(5)是在动物实验中发现口服活性的蛋白酶体抑制剂。

硼替佐米是一种肽类似物,合成起始于商品化的频哪醇硼酸酯16,与现场生产的二异丙基氨基锂(LDA)反应得到中间体18,在路易斯酸催化条件下发生重排反应得到分子17,实验过程中发现在体系内加入0.5-1.0当量的氯化锌可以有效降低产物的差向异构现象,分析原因是现场生成的氯化锂起到一定作用。分子17与LiHMDS发生取代反应得到分子19,最后经脱硅作用在TFA中处理重结晶,可以得到很高的光学纯度(dr > 97:3)。

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具有手性的盐20在多肽偶联剂TBTU条件下与21发生偶联反应得到分子22。分子22在乙酸溶剂条件下通入氯化氢(gaseous. HCI)气体脱去Boc保护得到分子23,并以盐的形式结晶出来,纯化之后与2-吡嗪甲酸24偶联得到分子25,所使用的偶联试剂依然是TBTU。最后,用异丁基硼酸酯在酸性条件下置换出频哪醇硼酸酯1616可以继续在下一个反应循环中使用。这条路径总产率(> 99% w/w) 35%。

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分子的成药状态直接关系到药物的活性,烷基硼酸的不稳定性以及温和条件下易成酸酐的属性严重影响该分子的成药性,能够合成和长时间储存分析纯的烷基硼酸因此显得尤为重要。

为了突破这一局限,酸酐分子26在D-甘露醇的水溶液里低压冻干得到分子27,分子27相对分子26在储存方面更稳当,并能够储存在盐水当中。

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参考来源:

1. Brown,H. C;Bhat,N. G.;Somayaji,V.Organometallics,1983,2,1311-1316.

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5. Matteson,D. S.;Sandu,K. M. U.S.Pat. 4,525,309,1985.

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10. Plamondon,L.;Grenier,L.;Adams,J.;Gupta,S. L. WO02/059131,2002.

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