印度生产的硼替佐米_多发性骨髓瘤(MM)新近上市及在研药物概览

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印度生产的硼替佐米_多发性骨髓瘤(MM)新近上市及在研药物概览

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种血液癌症,目前可以改善其症状但是大部分无法完全治愈。此病好发于60-70岁的老年人,且男性多于女性,患病后平均生存期为3-4年。根据2015年数据,在美国每143个人就有1人患有多发性骨髓瘤,每年约有3万的新增病例。而在我国,虽然发病率约为十万分之二,在所有血液肿瘤发病率中名列第二,目前我国MM患者约为10万人,但是由于人口基数庞大, 每年新增病例大概有2万。

多发性骨髓瘤为浆细胞(plasma cells)增生的恶性疾病,绝大多数会分泌单株免疫球蛋白或 轻链 ,即所谓的M蛋白(M protein)。M蛋白增多可抑制正常浆细胞,使得正常的免疫球蛋白下降;另外,M蛋白可黏附于免疫细胞,包括T细胞、NK细胞和粒细胞, 影响其功能,导致患者的免疫力降低,容易发生感染。目前多发性骨髓瘤的治疗方法主要分为:

1. 化疗:通过细胞毒药物杀伤癌细胞,这是减少骨髓中肿瘤细胞数量最直接的方式,但是副作用大,易产生耐药性。

2. 高剂量化疗合并干细胞治疗:包括投予高剂量的化疗药杀伤骨髓瘤细胞,同时移植自取或捐赠的干细胞以取代原本的骨髓。但是移植前的高剂量化疗风险较大,不适用于老年病患,而且自体干细胞移植尚不能完全治愈多发性骨髓瘤。

3. 免疫调节剂:由于人体体液免疫功能的中心——免疫球蛋白,是由浆细胞所产生,正常浆细胞可分泌大量的免疫球蛋白,实现对病原体的体液免疫;而多发性骨髓瘤患者正常的浆细胞减少,取而代之的是大量异常增殖的浆细胞,分泌的单克隆免疫球蛋白并无免疫功能。因此通过调节免疫系统能有效治疗多发性骨髓瘤。代表药物有:沙利度胺、来那度胺(两款国内均已上市)等。

4. 蛋白酶体抑制剂:对于治疗复发和顽固性多发性骨髓瘤病患,如曾接受至少2种治疗而表现出疾病恶化,或在染色体异常上显示出不良预后的患者,展现出空前未有的效力。代表药物有:硼替佐米(国内西安杨森-万珂在售)、卡非佐米、伊沙佐米。

下文简介几款近年新上市的药物以及有潜力的在研产品。

新上市药物:

Farydak

2015年2月,FDA批准诺华的Farydak(panobinostat)联合硼替佐米及地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤。Faeydak是一种新型广谱组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,通过表观遗传活性杀伤癌细胞,而对健康细胞无影响。但该药具有严重的副作用,包括腹泻、致命的心脏事件、心律失常及心电图(ECG)变化。

Darzalex

2015年11月,强生公司的Darzalex(daratumumab)被FDA批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤。Darzalex是首个获批用于多发性骨髓瘤的单克隆抗体,能帮助 免疫系统中某些细胞攻击癌细胞 。Darzalex的治疗分为不同的阶段,前两个月每周一针,每月需花费23400美元,而后4个月为每月接受一次治疗,需花费11212美元,后续治疗仍需6637美元/月。虽然价格昂贵,但是患者对该药物的总体响应率达到36%左右,有超过2/3的患者的无进展生存期(PFS)超过1年,因此这一药物仍被市场看好。

Ninlaro

在Darzalex获批四天后,日本制药巨头武田(Takeda)开发的口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro(Ixazomib)-伊沙佐米也获批,联合来那度胺及地塞米松,用于既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤。临床试验数据显示,于安慰剂联合来那度胺及地塞米松组相比,Ninlaro联合来那度胺及地塞米松治疗组的PFS显著延长(20.6月vs14.7月)。该药定价为2890美元/粒,患者每月需花费约8670美元。

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Empliciti

BMS与AbbVie共同研发的Empliciti(elotuzumab,埃罗妥珠单抗)在去年11月30日获得FDA批准,同样用于联合来那度胺及地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤。Empliciti可以激活人体免疫系统 攻击和杀伤骨髓瘤细胞。Empliciti的开销约为10000美元/月。

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在研产品:

Selinexor

Selinexor(KPT-330)是Karyopharm Therapeutics公司研发的口服 选择性核输出蛋白抑制剂(selective inhibitor of nuclear export),Selinexor是一种First-in-class的SINE XPO1拮抗剂,其机制是抑制癌细胞核中的一种蛋白,激活肿瘤抑制因子而杀伤癌细胞,正常细胞不受影响。

Selinexor正在开展一项名为STORM的开放的单臂2期临床试验,患者口服45mg/m2的Selinexor联合20mg地塞米松,每周两次。该试验预计在今年11月完成。另外,该药与地塞米松及泊马度胺或硼替佐米联用,正在开展1b/2期STOMP临床试验。另外,Selinexor与卡非佐米及地塞米松联用也正在开展1期临床试验。两个联合治疗方案都用于复发型或难治性多发性骨髓瘤。初步临床结果显示,Selinexor是非常有前景的候选药物。

Marizomib

Marizomib是一种新型的广谱蛋白酶体抑制剂,能不可逆的结合并抑制 3种蛋白酶亚基。Marizomib正在开展1期试验,联合泊马度胺及地塞米松治疗复发型或难治性多发性骨髓瘤。同时, 单药治疗多发骨髓瘤的1/2期临床试验也在进行中。

1期试验的结果显示Marizomib具有良好的耐受性,另外Marizomib联合泊马度胺及地塞米松的治疗ORR达62%的ORR 。

Plitidepsin

PharmaMar公司开发的Plitidepsin是一种海洋衍生抗癌药物,正在开展与地塞米松联合治疗复发型或难治性多发性骨髓瘤的3期临床试验。另外,Plitidepsin与硼替佐米及地塞米松联合用药也在进行1b期试验。该药能结合eEF1A2(真核翻译延伸因子1α2),引起细胞凋亡。

多中心开放的3期临床试验ADMYRE 已完成患者招募,这些患者此前都接受过3-6种治疗。患者在第1天和第15天静脉给予5mg/m2的Plitidepsin,同时第1、8、15和22天口服4mg地塞米松,28天为以一疗程,对照组单独给予地塞米松。初步结果显示Plitidepsin联合地塞米松能使疾病进展或死亡风险降低35% (与单用地塞米松相比,P=0.0054)。 1期剂量爬坡试验 仍在招募接受过至少1种治疗的受试者,该试验目标是确定Plitidepsin与硼替佐米及地塞米松联用时的临床剂量。

值得注意的是,该药已被FDA授予孤儿药资格。

Vorinostat

Vorinostat是一个组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,在2006年已获得FDA的批准用于皮肤T细胞淋巴瘤。Vorinostat联合来那度胺或小剂量地塞米松,Vorinostat联合卡非佐米、来那度胺与地塞米松,Vorinostat联合硼替佐米,都在进行治疗复发型及难治性多发性骨髓瘤的1、2、3期临床试验。Vorinostat与诺华的Panobinostat为同类型抑制剂,但其PK及耐受性与Panobinostat存在差异。值得注意的是,Vorinostat是文中唯一一个针对新确诊多发骨髓瘤开展临床试验的药物。

CAR-T治疗

美国血液病协会(American Society of Hematology,ASH)第57届年会公布了CAR-T治疗多发骨髓瘤的试验结果:接受两周治疗的病人中,1人 partial response(PR),1人 very good partial response(VGPR),7人 stable disease(SD);1人在接受4周的治疗后显示complete response(CR);1人在接受2月的治疗后得到完全的缓解。 该试验规模很小,仅入组11位难治愈的进展型多发骨髓瘤患者。

虽然CAR-T治疗多发骨髓瘤的研究仍在早期阶段,但其在非实体瘤适应症中前景可观。如今首要任务是开展临床试验验证这种治疗模式的安全性与有效性。

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结语:

对于多发性骨髓瘤的治疗,耐药复发与长期服药后的不良反应是亟需解决的问题。另外,多发性骨髓瘤目前虽然有很多不错的产品,但是进口原研药高昂的价格让很多患者只能望而却步。国内多发性骨髓瘤的患者数量也是一个不小的基数,期待国内本土企业能在多发性骨髓瘤域有所发展,打破进口药的垄断地位。

来源:新浪医药

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卡博替尼(Cabozantinib)由美国Exelixis生物制药公司研发,是一个多靶点的广谱抗癌药,能抑制的靶点包括:MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个。
目前,卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中,证实了较好的治疗效果,对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性,卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。
一、 广谱抗癌能力:肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌
二、对骨转移有“特异功能”:顶尖学术杂志力挺
三、增敏免疫治疗:联合PD-1抗体,控制率破70%
四、卡博替尼全球首仿药已在孟加拉上市,价格不足原研药二成。
卡博替尼目前尚未在中国提交上市申请,中国患者用药仍需前往第三国开处方购买,但估计这一价格对一般中国家庭患者而言,仍将难以承担。
孟加拉碧康公司更是卡博替尼的首仿公司,有很多国内的患者都是购买的碧康生产的卡博替尼。卡博替尼并不是只有碧康公司才有,孟加拉的另外一个着名药企海湾制药目前也已经有了卡博替尼的仿制版本,不仅是药品质量还是安全性上都比较有保障。而且在价格上孟加拉海湾制药的卡博替尼更便宜,海湾制药(Julphar)孟加拉公司,已向中东、非洲、欧洲和拉丁美洲等100多个国家或地区出口了各种药物,部分产品已被联合国儿童基金会、无国界医生组织等众多国际人道主义组织列入药品采购目录。。如果你有相关的卡博替尼用药需求一定要第一时间与我们联系,无论是碧康还是海湾制药的卡博替尼我们都可以为患者提供。
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First-in-class多发性骨髓瘤药物硼替佐米的合成

作者: 万有引力 硼替佐米旧称PS-341,是第一个批准进入临床的静脉注射用蛋白酶体(proteasome)抑制剂。商品名:万珂® VELCADE®。本品可联合美法仑和泼尼松(MP方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓抑制的多发性骨髓瘤患者的治疗;或单药用于至少接

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