硼替佐米如何到印度买_2019 EHA 即时速递 | 硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的新进展

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导读

6月13日-16日,第24届欧洲血液学年会(EHA)在荷兰阿姆斯特丹隆重召开。作为血液学领域最专业的国际会议之一,本届EHA上针对MM治疗有大量更新,作为MM治疗的基石药物之一,以硼替佐米为基础的治疗方案也继续在本次大会上保持活力。本文精选了硼替佐米治疗MM治疗骨髓瘤的一些亮点更新供大家参考、交流。

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一、VTD/VCD诱导结合ASCT后多发性骨髓瘤患者MRD阴性率1

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过去的十年中,MM患者的存活率显著提高。但是,MM仍然是一种无法治愈的疾病。MRD被认为是一个重要的预后因素,之前的研究已经证实:ASCT后第100天(d100)存在MRD可以独立预测PFS和OS。

在本研究中,研究者回顾性分析了2016年7月至2018年11月在单中心接受VTD或VCD诱导治疗后使用高剂量预处理和自体造血干细胞移植(ASCT)治疗的MM患者。在ASCT后第100天(d100)采用多参数流式细胞术(MFC)根据EuroFlow推荐的方法评估MRD。根据IMWG标准评估其他响应,高危细胞遗传学异常包括del(17p),t(4:14)和t(14;16)。MRD和其他变量之间的一致性通过Cohen's kappa进行检验。

研究中总共分析了49例患者,诊断时的中位年龄为64岁(40-70)。根据ISS评分,26.1%的患者(n=12)为ISS III期。高危细胞遗传学异常的检出率为37.5%(9/24)。从诊断到接受ASCT的中位时间为12.3个月(5.8-115)。一线诱导方案包括VCD(n=43)和VTD(n=6);9名患者(18.4%)在ASCT之前接受了二线治疗。49例患者ASCT前及ASCT后d100的缓解率及MRD阴性率结果如下表:

相关性分析结果显示,MRD阴性与ASCT前≥VGPR的实现相关(OR 6.46;p=0.035),与以下因素不相关:年龄,MM亚型,ISS,R-ISS,高危细胞遗传学异常,既往治疗线数,一线治疗方案或诊断时是否存在髓外疾病。ASCT后的中位随访时间为13.5个月,6名患者复发(12.3%):d100时2名患者为MRD+,4名患者表达为MRD-。

该研究表明在VCD/VTD诱导结合ASCT后,有近2/3的患者在ASCT后能达到MRD-;同时,MRD阴性与ASCT前≥VGPR的实现相关,而与其他因素无关。在ASCT后达到VGPR的患者也可能达到MRD-,因此强调了在ASCT前的诱导阶段应尽量选择以硼替佐米为基础的能达到深度缓解治疗方案,以及ASCT后评估MRD阴性率的重要性。

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二、英国NCRI CARDAMON研究——既往接受卡非佐米治疗的RRMM患者二线使用VTD治疗的疗效2

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卡非佐米作为Ⅱ代蛋白酶体抑制剂,对先前使用过硼替佐米治疗的RRMM患者有效,但对于一线使用过卡非佐米的患者,后续使用硼替佐米治疗的疗效如何呢?本次会上更新的英国NCRI CARDAMON研究即针对卡非佐米治疗失败后的患者二线应用了VTD方案进行治疗,考察其疗效及安全性。

初始治疗时,新诊断适合移植的患者接受4个疗程的卡非佐米(56 mg/m²),环磷酰胺和地塞米松(KCD)诱导。诱导后随机分为ASCT或KCD两组进行巩固,然后继续应用卡非佐米维持。根据研究方案,二线使用VTD应用于卡非佐米治疗失败的患者。治疗失败时间(TTTF)被定义为从治疗开始到任何进展的时间。

2015年6月至2019年1月共登记251例患者,其中43例为难治或复发。25例接受VTD作为2线治疗:注册中位年龄为54岁(45-68),8名患者(32%)为ISS III期,12% ECOG评分>1, 14名(56%)有高危细胞遗传学异常(t(4;14), t(14;16), t(14;20), del17p, del1p或1q gain)。

24例患者(96%)一线接受了卡非佐米治疗:8例(32%)在KCD诱导期难以取得疾病缓解或进展,2例(8%)在巩固期进展,14例(56%)在接受单一药物卡非佐米维持阶段进展。1例在治疗终止后>6个月复发。9例(36%)在首次缓解时接受了ASCT。KCD后的中位TTTF为12.9个月(3.3-32.5)。

对于上述一线卡非佐米治疗失败的患者,研究者在二线采用VTD治疗。患者接受中位数为4个周期的VTD治疗(1-11),VTD给药频率每周一次/每周两次或未说明。具体疗效及生存如下表所示:

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以上结果表明,在一线使用卡非佐米治疗失败的患者中,二线选用VTD方案进行治疗仍然能够取得较好的疗效,结合VRD方案、DVd方案良好的临床试验数据,即便是一线使用过II代蛋白酶体抑制剂的患者,二线时含硼替佐米的治疗方案仍然值得考虑。

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三、在不适合移植的新发多发性骨髓瘤患者中硼替佐米累积剂量与无治疗间隔期TFI的关系3

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既往VISTA试验的结果表明,在不适合移植的MM患者中,VMP方案可显著改善临床症状,延长生存期。已有研究证明硼替佐米更高的累积剂量与改善OS相关。无治疗间隔期(Treatment-Free Interval,TFI)是ASCO和ESMO针对肿瘤药物提出的另一个重要临床结果指标,此前尚不清楚较高的累积硼替佐米剂量是否与延长TFI相关。

本次EHA上更新的这篇VISTA事后分析旨在确定更高的硼替佐米累积剂量(通过更长的治疗持续时间,更高剂量治疗或两者同时)是否与较长的TFI(定义为从接受最后一剂研究药物到后续治疗开始时的时间)或较低的后续治疗累积发生率相关。

硼替佐米的中位累积剂量为39 mg/m²,中位随访时间为25.9个月。低剂量组和高剂量组分别只有44例(25.9%)和24例(4.1%)患者记录了后续治疗。总体而言,在较低剂量组和较高剂量组分别有39例(22.9%)和10例(5.9%)患者死亡。两种剂量组的TFI均未达到中位数,但硼替佐米累积高剂量组(>39mg / m²)与硼替佐米累积低剂量组(<39mg / m²)相比TFI显著更长,HR为0.48(P = 0.004)。高剂量组和低剂量组在第12个月后续治疗的后续治疗累积发生率CI分别为0.134和0.258(见下图):

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本研究的结果显示,在初始治疗时保证较高的硼替佐米累积剂量可以给患者带来更大的生存获益,延长至后续治疗的间隔期。

点评嘉宾

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王欣 教授

山东省立医院 血液科主任

山东大学临床医学院院长、二级教授、博士生导师

泰山学者攀登计划特聘教授

卫生部突出贡献中青年专家

国务院特殊津贴特聘专家

中华医学会血液学分会委员

中国医师协会血液学会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

山东省医师协会血液分会主任委员

山东省医学会诊断学分会主任委员

山东省医学会血液学分会副主任委员

美国血液协会ASH会员

专家点评

本届EHA上针对以硼替佐米为基础的方案治疗MM患者有大量更新,说明硼替佐米依然是MM治疗的基石药物之一。针对以上三个对于临床有指导意义的研究,可以给我们的临床工作带来的启示包括:

1.在MM经典治疗药物硼替佐米为基础的方案诱导结合ASCT后评估患者MRD阴性率的检测结果显示,有近2/3的患者在ASCT后为MRD-。同时,在ASCT后达到VGPR的患者也可能达到MRD-,因此强调了在诱导阶段选用含硼替佐米的深度缓解方案和ASCT后评估患者MRD的重要性。

2. 在2代蛋白酶体抑制剂治疗失败后,,应用1代蛋白酶体抑制剂和IMiD的组合仍然有效,对患者是一种积极的治疗方案。这个结果对于我们临床用药方案的选择有一定的指导意义,也进一步说明了含硼替佐米方案是MM患者一线复发的重要选择。

3. 就最新的VISTA研究事后分析而言,较高的累积硼替佐米剂量显著延迟后续治疗,临床中在一线治疗时通过更长的持续治疗时间和充足剂量治疗都可以给患者带来更大的获益,延长患者从初始治疗至复发必须接受后续治疗的时间,进一步强调了硼替佐米治疗时足量、足疗程的重要性。

参考文献:

1. Incidence of Negative Minimal Residual Disease in Multiple Myeloma Patients after Autologous Stem Cell Transplant. Carolina Afonso.et al.,2019 EHA Poster PS1413

2. Efficacy Of Bortezomib, Thalidomide And Dexamethasone for Treatment of Patients with Carfilzomib-Refractory Myeloma In The UK NCRI CARDAMON Trial. Elizabeth Phillips,et al.,2019 EHA Poster PF599

3. Association between Bortezomib Cumulative Dose and Treatment-Free Interval in Transplant-Ineligible Patients with Previously Untreated Multiple Myeloma. Gilberto Paz-Filho.et al.,2019 EHA Poster PF646

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