印度产硼替佐米_“澳洲抗癌神药”Venetoclax,到底是个啥?

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这两天,一篇“伟大胜利,澳洲抗癌新药***成功治愈白血病”的文章突然刷爆朋友圈。无数人找菠萝核实,这个号称神药的Venetoclax到底是啥?这是大忽悠营销文,还是出现了真正的靠谱新药?

这是个靠谱新药,对于某些患者,甚至是神药,但它不合适所有人。

今天菠萝就给大家扒一扒这个药背后的科学。大家看完就会明白,谁用这个药效果最好。

印度产硼替佐米_“澳洲抗癌神药”Venetoclax,到底是个啥?

Venetoclax是世界上第一个特异针对BCL-2蛋白的新型口服靶向药。由美国的Genetech和AbbVie两家药厂共同销售。它其实今年4月11号就已经被FDA批准在美国上市,用于治疗一部分慢性淋巴细胞白血病。所以这两天才突然爆发新闻,也是蛮奇怪的事情。看来澳洲中文媒体“标题党”宣传能力更强。

其实菠萝半年前就介绍过这个药,有图有真相。

针对慢淋白血病的一期临床试验中,它有80%左右的有效率,包括近20%完全缓解(癌细胞消失)。两年存活率高达84%,而且副作用比较轻。考虑到参加临床试验的病人都是其它疗法失败的晚期病人,这个结果很惊人。对很多人,这是真正的起死回生。

我当时就说,“看到这张图,啥都不用说了,FDA赶快批准,病人等着用呢”。在菠萝科普文章推动下,仅仅过了两个月,果然FDA加快批准了Venetoclax的上市(显然是没有半毛钱关系)。

Venetoclax为啥有效?

因为它能特异地抑制BCL-2蛋白功能。

BCL-2是啥?是防止细胞启动“自杀程序”的蛋白。

细胞生长是个非常精密的工程,需要慢慢来,每一步都要仔细检查,不能有纰漏。出了纰漏怎么办?有节操的正常细胞会主动选择自尽,不给人体添麻烦,这个过程叫“细胞凋亡”(apoptosis)。

癌细胞,毫无节操。

俗话说,“跑得太快,容易扯到蛋”。相对正常细胞,癌细胞盲目追求生长速度,本来就更容易出现各种纰漏。虽然捅了篓子,但癌细胞不想死,怎么办呢?靠生产大量BCL-2这样的蛋白,来防止“自杀程序”的启动。BCL-2相当于癌细胞的“免死金牌”。

Venetoclax是BCL-2靶向药物,能让BCL-2蛋白失活,是“尚方宝剑”。癌细胞“免死金牌”不再有效,也就走上了不归路。

Venetoclax适用什么癌症?

FDA加速批准的是Venetoclax用于治疗染色体17p缺失的慢淋白血病,因为这类患者特别需要新药。

17p缺失的癌细胞丢掉了17号染色体的一部分,包括一个叫p53基因。p53的存在能极大提高细胞对药物的敏感度,所以17p缺失的癌细胞会变得对化疗不那么敏感,容易产生抗药性或者复发。

而Venetoclax对17p缺失的慢淋白血病有效率高达71%,因此FDA加速批准上市。

从数据来看,Venetoclax对很多其它慢淋白血病亚型也是有效的,批准只是早晚的问题。我估计即使没有批准,医生也会开始私下给病人使用。

别的癌症类型呢?

正巧,这个月Venetoclax对急性骨髓性白血病(AML)的结果刚刚新鲜出炉。

在其它疗法都失效的AML患者中,Venetoclax疾病控制率是38%,完全响应或者接近完全效应率是19%。这虽然不如慢淋白血病,但考虑到病人情况,也是非常不错的结果。我相信Venetoclax会很快被批准用于治疗晚期急性骨髓性白血病患者。

在多发性骨髓瘤里,Venetoclax也有完全缓解的案例,但比例较低。别的癌症,尤其是各类实体瘤的试验还在进行,结果还不太清楚。

值得一提的是,Venetoclax针对儿童癌症(白血病,淋巴瘤和神母细胞瘤)的临床试验上个月刚刚启动。在临床前的动物模型中,它对部分儿童急淋白血病展现了不错的疗效,值得期待。

啥时候有效,啥时候无效?

找到有效的药物后,下一个任务就是研究到底对什么人会最有效,这是药厂转化医学部的主要工作之一。精准医疗,一方面寻找最可能受益的患者,给他们用药,另一方面寻找肯定无效的患者,不给他们用药。

为什么Venetoclax单单对慢淋白血病效果这么好?

为什么在急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤里,有些完全缓解,有些毫无作用?

目前看来,决定Venetoclax效果,最重要的因素,是另两个基因MCL-1和BCL-XL,尤其是MCL-1

就像刘备,关羽,张飞一样,BCL-2,MCL-1和BCL-XL是三个好基友,功能差不多,都是阻止细胞自杀。只要有其中一个,细胞就不容易死。如果BCL-2有女朋友,BCL-XL和MCL1就是“备胎”,其中MCL-1通常是第一备胎。

Venetoclax之所以对不同癌症效果不同,就在于有些癌细胞没有“备胎”,有些有“备胎”。

慢淋白血病,傻不拉几,没有备胎,生死全靠BCL-2。多数慢淋白血病MCL-1和BCL-XL很少,一旦BCL-2被抑制,就容易自尽,它们对Venetoclax异常敏感。

急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤里面,有少数也几乎只仰仗BCL-2,所以治疗效果好。但更多病人会表达较高的MCL-1,有时也有BCL-XL,当备胎上岗的时候,Venetoclax就没那么有效了。

很多实验证明,无论什么癌细胞,如果有大量MCL-1,单独使用Venetoclax效果都不佳。

未来的方向

明白了“备胎原理”,也就知道了如何让Venetoclax更好地帮到患者。

1:Venetoclax治疗前,最好进行BCL-2,MCL-1和BCL-XL蛋白检测。如果癌细胞单单BCL2很高,而没有MCL-1或BCL-XL,那出现良好甚至神奇疗效的概率会大大增加。

2:如果癌细胞同时高表达BCL-2和“备胎一号MCL-1”,应该考虑Venetoclax和MCL-1抑制剂联合使用。目前MCL-1抑制剂已经在临床试验。动物实验表明,多数能顶住Venetoclax的癌细胞,承受不住Venetoclax和MCL-1抑制剂这个组合拳,我们拭目以待。

3:Venetoclax也可以和别的抗癌药联合使用。由于BCL-2对癌细胞生存很重要,即使有备胎的时候Venetoclax单独使用不能直接杀死癌细胞,也会让它们对别的药更加敏感。这就像你在冬天穿了三件衣服,脱掉外面的棉袄不会冻死,但肯定会更怕冷。比如,一些多样性骨髓瘤模型里,Venetoclax单独使用效果差,但是和蛋白酶体抑制剂“万珂”Velcade配合,效果就好了不少。

总之,Venetoclax是非常好的药。对于只依靠BCL-2的癌症类型,它是“神药”。对于更多患者来说, 它是个好的起点,关键要找到能和它有效配合的疗法,到那时,就肯定会有更多好消息。

【作者介绍】菠萝,清华大学生物系本科,美国杜克大学癌症生物学博士,现在美国加州从事癌症新药开发,著有科普书籍《癌症·真相:医生也在读》。

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